Мозговой трест. 40 ведущих нейробиологов – о том, что мы знаем и чего не знаем о мозге

Мозг состоит из миллиардов нейронов, но связи между ними могут формироваться по очень простым правилам
Алекс Колодкин

НЕОБЫЧАЙНАЯ СЛОЖНОСТЬ НЕЙРОННЫХ СВЯЗЕЙ вызывает закономерный вопрос: какие метки, или маркеры, помогают упорядочить организацию этих связей? Попробуйте представить, что вам необходимо подключить тысячи телефонов в новом здании Всемирного торгового центра в Нью-Йорке к центральным коммутаторам. Разноцветные провода, пронумерованные телефонные гнезда и множество уникальных меток – вот то, что поможет вам ничего не перепутать. Но чтобы использовать прием с «уникальными метками» при построении человеческого мозга, вам понадобились бы миллиарды особых молекулярных маркеров. Возможно ли вообще подобное шифрование связей? За сто лет исследований нейробиологи обнаружили лишь несколько сотен молекул, которые избирательно управляют формированием связей между нейронами. Но даже если бы все гены человеческого генома производили только маркеры связей, получилось бы всего 20 тысяч уникальных маркеров – гораздо меньше, чем нужно для кодирования всех связей в мозге человека^[18]. Недавнее исследование зрительной системы насекомых показало, что чрезвычайно сложные связи огромного количества нейронов могут диктоваться очень простыми правилами; каждый отдельный нейрон способен следовать этим правилам самостоятельно и в отсутствие несметного числа уникальных меток выстраивать сложные специфические связи со множеством других нейронов. В какой же степени нервная система – это результат самосборки? Как ни странно, в значительной.

Огромный вклад в наше понимание сложности и логики нейронных связей внес в начале ХХ века испанский нейроанатом Сантьяго Рамон-и-Кахаль^[19]. Вооружившись примитивным по нынешним меркам микроскопом и применив метод окрашивания, который позволял маркировать лишь очень малую долю из огромного числа нейронов, Рамон-и-Кахаль совершил экспедицию к неизведанным берегам анатомии и описал классы нейронов на основе их морфологии и структуры связей с другими нейронами. Он по достоинству оценил сложные и красивые формы нейронов и создал превосходные иллюстрации^[20]. Рамон-и-Кахаль предположил, что аксоны, тянущиеся из тела нейрона и зачастую очень длинные, вероятно, передают информацию следующему нейрону, контактируя с его дендритами (древовидными структурами, отходящими от тела клетки), которые, в свою очередь, принимают информацию, передают ее своему аксону, а затем дендритам следующего нейрона и так далее. Эта догадка позволила Рамону-и-Кахалю выдвинуть гипотезу об организации цепей нейронов в нервной системе позвоночных и даже беспозвоночных животных.

Рамон-и-Кахаль изучал не только мозг взрослых особей разных видов, но и нервную систему эмбрионов, и показал в своих работах, насколько сложна зрелая нервная система. Он увидел, что на концах аксонов имеются похожие на ладони утолщения, которые мы теперь называем конусами роста, и «пальцы» на них (филоподии) словно исследуют окружающее пространство. Когда конус роста сталкивается с каким-либо маркером (на расстоянии или вплотную), он направляет аксон в сторону привлекательного маркера или подальше от отталкивающего маркера. Данные, накопленные за последнее столетие, подтвердили догадки Рамона-и-Кахаля^[21]. Теперь мы знаем, какие белки, выделяемые клетками, могут издалека привлекать или отталкивать конусы роста и какие белки локального действия, связанные с клеточной мембраной, управляют движением конусов роста. Мы знаем, что аксоны, появившиеся на ранней стадии развития, могут служить направляющими, вдоль которых растут новые аксоны. Постепенно мы приблизились к пониманию того, как совершенствовалась разветвленная схема сложных нейронных связей от червей к насекомым и от насекомых к человеку. Но как карта Нью-Йорка не дает по достоинству оценить архитектурное и культурное наследие города, так и наши скудные знания о строении нервной системы пока не позволяют составить представление о том, каким образом формируются триллионы нейронных связей в человеческом мозге. Обратимся к удобной модели: плодовой мушке Drosophila melanogaster.

На протяжении всей истории биологии изучение организмов намного более простых, чем человек, позволяло понять фундаментальные биологические процессы, и нейробиология здесь не исключение. Новаторская работа нескольких ученых, среди которых был великий генетик Сеймур Бензер, показала, что дрозофила – чрезвычайно ценный вид для исследования развития нейронов, передачи информации через синапсы от одного нейрона к другому, общей структуры нейронной цепи и даже сложных форм поведения^[22]. Понятная нейроанатомия, особые генетические механизмы и хорошо изученные молекулы, управляющие нейронами (схожие с теми, что управляют нейронами человека), – все это делает плодовую мушку превосходной моделью для анализа формирования сложных нейронных связей, даже когда число этих связей значительно превышает количество возможных наводящих маркеров, помогающих их выстраивать.

Анализ схемы соединения глаза дрозофилы с мозгом позволяет вплотную подойти к проблеме нейронных связей. Сложный глаз плодовой мушки состоит из 800 структурных элементов – омматидиев, хорошо различимых на поверхности глаза (рис. 2А). На внешней поверхности каждого омматидия имеется маленькая линза (на рис. 2А можно разглядеть эти выпуклые «шляпки»), а под ней располагается группа из восьми светочувствительных нейронов, или фоторецепторов (они обозначены буквами PR – для простоты мы рассмотрим только шесть из них). Фоторецепторы в омматидии реагируют на свет с разной длиной волны, передавая электрические сигналы по своим аксонам (рис. 2В). Аксоны фоторецепторов тянутся к аналогично расположенным структурным единицам – патронам оптического ганглия в зоне мозга, которая называется ламиной. Важно, что количество и расположение фоторецепторов в каждом омматидии одинаково для всех приблизительно 800 омматидиев в обоих глазах дрозофилы. Представляет интерес разница в строении глаз насекомых: у дневных насекомых (активных днем), в том числе бабочек, все фоторецепторы одного омматидия воспринимают свет одного направления (параллельные стрелки на рис. 2С), а их аксоны тянутся к одному и тому же патрону (рис. 2С), то есть этот механизм относительно прост. Однако у насекомых, активных ночью, в том числе у дрозофилы, развился адаптивный механизм – суперпозиция нейронов, которая повышает чувствительность к свету в сумерках или ночью, не снижая четкости зрения^[23].

РИС. 2. Нейронные связи в глазу насекомого. (А) Поверхность глаза дрозофилы состоит из приблизительно 800 омматидиев. Обратите внимание на выпуклую поверхность каждого омматидия: это линза, которая фокусирует свет на фоторецепторах. (В) Схема связей между глазом и мозгом дрозофилы. Связи шести разных фоторецепторов (PR) глаза, воспринимающих свет одного направления (стрелки вверху) и расположенных в соседних омматидиях; аксоны сложными путями подходят к одной и той же мишени (патрону оптического ганглия) в мозге. Аксоны двух из шести таких фоторецепторов обозначены как PR#3 и PR#6. (C) Схема нейронных связей глаза и мозга у бабочки. В отличие от дрозофилы у бабочки фоторецепторы, воспринимающие свет одного направления (стрелки вверху), расположены в одном омматидии. Их аксоны тянутся напрямую к одному патрону – эта схема гораздо проще, чем у дрозофилы. (D) Схема связей между глазом и мозгом у дрозофилы. Все фоторецепторы одного омматидия воспринимают свет разных направлений (стрелки вверху), а их аксоны тянутся к шести разным патронам ламины

Адаптация заключается в том, что шесть фоторецепторов, расположенных в разных, но соседних омматидиях, воспринимают свет одного направления (рис. 2B, параллельные стрелки), а шесть фоторецепторов одного омматидия воспринимают свет разных направлений (рис. 2D, расходящиеся стрелки). Каким же образом аксоны фоторецепторов, воспринимающих свет одного направления и расположенных в соседних омматидиях, тянутся к одному, тому самому патрону ламины (рис. 2B)?^[24] В отличие от глаза бабочки в глазу дрозофилы это не может осуществляться за счет того, что все фоторецепторы омматидия просто тянут свои аксоны к соответствующему оптическому патрону (сравните рис. 2В и 2С), и это усложняет задачу организации такого рода связей. На рис. 2В показана схема лишь одного набора из шести фоторецепторов в соседних омматидиях, соединяющихся с одним патроном ламины в мозге дрозофилы, однако нужно понимать, что таким сложным образом одновременно распределяются все 5000 аксонов фоторецепторов всех 800 омматидиев глаза дрозофилы – такой хореографии могли бы позавидовать даже постановщики танцевального шоу в перерыве Суперкубка. «Индивидуальные метки» для каждого соединения фоторецептора с ламиной едва ли помогли бы аксонам не сплестись в запутанный клубок, протягиваясь к своим патронам.

Петер Робин Хизингер и его коллеги исследовали механизмы формирования нейронных связей в глазу дрозофилы тем способом, который одобрил бы Рамон-и-Кахаль: они просто наблюдали^[25]. Воспользовавшись возможностями современных методов микроскопии, которые позволяют получать изображения отдельных аксонов фоторецепторов и их конусов роста, тянущихся к мишеням, ученые вывели простые правила, по которым образуются связи в глазу дрозофилы. Микроскоп – это прибор, который позволяет наблюдателю заглянуть внутрь живой ткани и во всех подробностях разглядеть строение отдельных нейронов, аксонов и их конусов роста^[26]. Эксперимент заключался в наблюдении за аксонами фоторецепторов и их конусами роста на протяжении около 30 часов: столько времени требуется на рост аксона от глаза к головному мозгу у дрозофилы. Тщательный анализ интервальной съемки позволил однозначно идентифицировать каждый из шести фоторецепторов в каждом из 800 омматидиев глаза дрозофилы.

Главный результат наблюдений: в каждом из шести фоторецепторов в любом отдельном омматидии действуют разные модели роста аксона после его контакта с ламиной. Например, аксон от фоторецептора #3 всегда сначала достигает ламины «по прямой», а затем тянется «на юго-восток» с постоянной скоростью (рис. 2B и 2D). И эта модель роста одинакова для всех фоторецепторов #3, расположенных в разных омматидиях глаза. Аксон фоторецептора #6 достигает ламины «по прямой», а затем меняет направление и растет «на запад»; скорость его роста тоже постоянна, но отличается от скорости роста аксона фоторецептора #3. Аналогичным образом ведут себя остальные четыре фоторецептора. Если сравнить направления роста аксонов фоторецепторов #1–6 из разных омматидиев, то выяснится, что они идентичны. Получается, что в каждый из шести фоторецепторов встроена уникальная программа роста, которая выполняется одинаково в каждом омматидии и определяет правило, по которому собирается сложная схема соединений нейронов в глазу дрозофилы. Если правило выполняется и все шесть аксонов фоторецепторов растут в заданном направлении с заданной скоростью, это дает удивительный результат: шесть конусов роста аксонов шести фоторецепторов, расположенных в соседних омматидиях и воспринимающих свет одного направления, в одно и то же время сходятся в одном патроне оптического ганглия, и рост останавливается (рис. 2В). Из этого следует второе правило: рост аксонов прекращается только после того, как конусы роста всех шести аксонов фоторецепторов достигают ламины и соприкасаются там друг с другом, – и никак не раньше. Таким образом, аксоны фоторецепторов, воспринимающих свет одного направления, находят свой путь через сеть тесно переплетенных аксонов других нейронов и их конусов роста, и процесс не прерывается, если они соприкасаются с конусами роста аксонов фоторецепторов, воспринимающих свет иного направления. Механизм формирования связей между фоторецепторами и мозгом крайне точен, а ошибки редки. Каждый патрон оптического ганглия получает сигналы только от фоторецепторов, воспринимающих свет одного направления. Это значительно упрощает обработку визуальных сигналов в отделах мозга более высокого уровня – ведь информация о направлении анализируется еще на уровне патрона ламины, первой «ретрансляторной станции» в зрительной системе, сразу после восприятия света фоторецептором. Компьютерное моделирование, выполненное Хизингером и его коллегами, показало, что для формирования нужной связи достаточно одновременной встречи шести конусов роста аксонов фоторецепторов; никаких меток в патроне ламины не требуется. Таким образом, трудноразрешимая, на первый взгляд, задача формирования сложной схемы соединения 5000 аксонов фоторецепторов, необходимой для суперпозиции нейронов, решается при помощи всего шести разных программ роста аксонов фоторецепторов в процессе развития глаза. Очевидно, чтобы направить каждый из приблизительно 5000 аксонов фоторецепторов к своей мишени, не требуется никаких сложных направляющих меток.

Но помогает ли это исследование понять, как формируются нейронные связи в мозге млекопитающих? В мозге человека нет прямых аналогов чрезвычайно четкой схемы организации нейронов глаза дрозофилы, но совершенно очевидно, что в разных областях мозга млекопитающих присутствует ограниченное число разных типов нервных клеток. Нейроны одного типа в мозге млекопитающего следуют очень похожим схемам ветвления аксона и дендритов, устанавливая между собой уникальные связи. Конечно, на формирование этих связей в процессе эмбрионального и раннего постнатального развития могут влиять внешние факторы. В числе этих факторов – сигнальные молекулы и даже электрические сигналы нейрону от других нейронов в цепи. Как бы то ни было, это исследование, проведенное на дрозофилах, напоминает нам о существовании альтернативных путей формирования связей в сложной нейронной сети. Оно даже внушает некоторый оптимизм в отношении клинических подходов к восстановлению нейронов после инсульта или травмы^[27]. Памятуя о том, как развивалась нейробиология, можно ожидать, что этот эксперимент с дрозофилами поможет лучше понять, как простые правила регулируют сложные связи нейронов в мозге человека^[28].

С момента рождения наше восприятие мира формируется в процессе постоянного разговора мозга с самим собой
Сэм Вонг

НОВОРОЖДЕННЫЙ НЕ ЗНАЕТ, в каком мире ему предстоит жить. На каком языке будут говорить окружающие его люди? Будет ли вознаграждено его упорство? Какая пища будет ему доступна? Многие потребности растущего ребенка связаны с условиями той среды, в которой он растет. Мозг адаптируется к широкому диапазону возможностей, потому что развивающиеся нейронные цепи в значительной степени определяются опытом. Ребенок, в мозге которого поначалу отсутствуют необходимые связи для обработки лавины поступающей информации, каким-то образом постепенно учится ее осмыслять.

С этой задачей мозг по большей части справляется самостоятельно – он сам себя «выстраивает»^[29]. Многим людям мозг представляется вычислительной машиной, которая запрограммирована на осмысление входящей информации и выработку соответствующих действий. Но сравнение с компьютером не учитывает, что мозг не вынимают из коробки уже готовым к работе^[30]. Для формирования мозга требуются годы, причем немалая часть «строительных работ» выполняется спустя значительное время после рождения. Этот процесс сопровождается грандиозными изменениями. Мозг новорожденного младенца весит приблизительно полкилограмма, и синаптических связей в нем в три раза меньше, чем в мозге взрослого человека. Более того, в течение первого года жизни эти связи, как правило, исчезают и заменяются новыми. Эти по большей части временные связи изначально не предназначены для выполнения задач, с которыми должен справляться двухлетний ребенок, не говоря уже о взрослом.

Жизненный опыт направляет развитие мозга, но лишь косвенным образом. Информация из окружающего мира поступает в мозг в виде электрических импульсов, которые передаются 15 миллионами аксонов, тонких отростков нервных клеток, транслирующих сигналы на большие расстояния^[31]. Например, вся зрительная информация проходит примерно по 2 миллионам аксонов, соединяющих сетчатку глаз с мозгом. Сигналы от тела, сообщающие, например, о голоде, удовольствии или хорошем самочувствии, поступают всего по 70 тысячам аксонов блуждающего нерва. И так далее. Этот поток информации, не прекращающийся ни на мгновение, передается и обрабатывается десятками миллиардов нейронов мозга, которые сообщаются преимущественно друг с другом. По сути, бо́льшую часть усилий мозг тратит на разговор с самим собой, а внешний мир влияет на этот разговор лишь опосредованно.

Но это не значит, что мозг – чистый лист. Общая структура и схема связей в нем определяются генетическими программами, которые начинают работать с самого начала жизни, и эти же генетические программы задают принципы, по которым растут и изменяются нейроны и синаптические связи. Влияние опыта на развитие мозга также подчиняется этим принципам. В процессе развития каждая область мозга обладает хорошо структурированным набором связей с другими областями и, передавая информацию по этим каналам, способствует созреванию других областей.

Жизненный опыт оказывает наиболее сильное влияние на развитие мозга, если совпадает с окном возможностей, которое называется сензитивным периодом. У кошек сензитивный период для развития зрения приходится на первые три или четыре месяца жизни, а у людей – на первые 5–10 лет, из которых особенно важен первый год. Торстен Визель и Дэвид Хьюбел открыли этот принцип в серии экспериментов на котятах. Они выяснили, что, если в мозг не поступают сигналы из одного или обоих глаз, это приводит к серьезным нарушениям координации зрения между двумя глазами, а такая координация необходима для формирования целостного визуального восприятия^[32]. Если визуальные сигналы не поступают в мозг достаточно долго, нарушения в зрительных зонах становятся необратимыми. Например, когда в сензитивный период котенку зашивали веко, чтобы визуальная информация поступала только в один глаз, то зрительная кора не развивалась должным образом; в ней отсутствовали нейроны, которые обрабатывали бы информацию от обоих глаз. Без этих нейронов у котят не формировалось нормальное зрение (см. рис. 3).

РИС. 3. Поток информации от видимого мира к зрительной коре и его нарушение путем зашивания века в классических экспериментах Визеля и Хьюбела

Зрительная информация от сетчатки поступает на первую «станцию обработки данных» в мозге, которая называется таламус. Эта область извлекает полезные фрагменты и передает их в кору головного мозга, подобно тому как птица-мать разжевывает пищу, прежде чем дать ее голодному птенцу. Таким образом, благодаря стадии «разжевывания» остальные области мозга получают необходимую информацию для правильного развития. Работа Визеля и Хьюбела, которая принесла им Нобелевскую премию, отчасти заключалась в выяснении того, какую роль в развитии мозга играет предварительная обработка информации таламусом. Они обнаружили, что для первоначальной прокладки пути от сетчатки к таламусу подходит любая активность нейронов сетчатки, даже от рассеянного света. Но для улучшения связи таламуса со зрительной корой мозга требуется нечто большее: специфические типы активности, вызываемые визуальными образами. В конечном счете способность различать цвета, формы и движение требует развития зрительной коры, которое зависит от потока данных, проходящего через таламус. После того как таламус выполняет свою «обучающую» задачу, он продолжает передавать информацию – но уже не недоразвитой области, а сложной системе мозга, отвечающей за зрение.

Сензитивные периоды важны для развития не только зрения, но и когнитивных способностей и социальных навыков^[33]. Подтверждение этому – ужасные случаи в коммунистической Румынии, когда младенцы и маленькие дети часто оказывались в детских домах, где были практически лишены тактильных переживаний и социального общения. У многих из этих детей так и не развились нормальные способности к речи и социальному взаимодействию – их общий синдром был похож на аутизм. Если детей забирали из детского дома в возрасте до четырех лет, они еще могли вернуться к нормальному развитию. Но при долгой депривации изменения оказывались необратимыми. Сензитивный период для развития социальных навыков уже заканчивался.

По всей видимости, таламус обучает другие области мозга не в одиночку. Если в период развития отключить необходимый источник информации, это также помешает развитию участков мозга, которые получают эту информацию. Эта ситуация называется диасхизом развития. Термин «диасхиз» (от греческого «раскалывать») неврологи используют для описания случаев, когда при повреждении одной области мозга резко меняется активность и кровоток в другой, удаленной от нее. Вероятная причина заключается в том, что эти области тесно связаны передающими информацию аксонами и прекращение потока входящей информации ведет к резким изменениям. Гипотеза диасхиза развития предполагает, что такая ситуация может иметь долговременные и серьезные последствия, если совпадает с сензитивным периодом развития. Многие участки мозга соединяются друг с другом, и их взаимное влияние очень важно – это один из способов саморазвития мозга. В процессе взаимодействия и структурирования разных участков под влиянием опыта мозг постепенно формирует сам себя (см. рис. 4).

РИС. 4. Диасхиз развития. Как и сетчатка глаза, мозжечок посылает сигналы таламусу, который служит главным шлюзом для передачи информации в кору головного мозга. Некоторые участки мозжечка связаны с ассоциативной корой, которая не относится ни к сенсорной, ни к моторной зоне. В процессе развития на взаимодействие между мозжечком и корой могут влиять генетические программы, стресс и окружающая среда

В нашей лаборатории мы проверяем гипотезу о том, что диасхиз развития может возникнуть из-за проблем в мозжечке, расположенном в задней части мозга^[34]. Повреждение мозжечка у взрослого человека вызывает неуклюжие и неконтролируемые движения. Но если травма происходит в младенчестве или раннем детстве, это дает иной результат: у ребенка развивается состояние, которое относят к расстройствам аутистического спектра. При повреждении мозжечка в процессе родов риск аутизма повышается в 40 раз^[35]. (Это сопоставимо с повышением риска развития рака при систематическом курении.) Однако взрослые, перенесшие травму мозжечка, не становятся аутистами.

Эта странность хорошо известна детским неврологам, которые давно знают, что последствия повреждения какого-либо участка мозга у детей могут быть аналогичны последствиям травмы другого участка у взрослых. Такие непредсказуемые клинические проявления дают основания предполагать, что у младенцев и маленьких детей разные области мозга каким-то образом удаленно влияют друг на друга. Аутизм по большей части вызывают генетические особенности и условия пренатального развития, и эти факторы могут действовать в том числе и опосредованно, влияя на работу мозжечка.

Как мозжечок влияет на развитие когнитивных способностей? Он обрабатывает разные типы информации, включая сенсорные сигналы и двигательные команды, для управления действиями и их совершенствования. Мозжечок посылает сигналы в кору головного мозга через таламус – ту самую структуру, активность которой необходима для развития зрения. Считается, что мозжечок предсказывает, как будет меняться мир, и тем самым помогает планированию. Таким образом, мозжечок может регулировать и направлять как движения, так и мысли.

Гипотеза диасхиза развития имеет важные последствия для лечения аутизма. Она позволяет предположить, что при лечении аутизма в раннем возрасте, возможно, следует сосредоточиться на тех областях мозга, которые раньше не связывали с когнитивными или социальными функциями, в частности на мозжечке. Например, у младенцев с повышенным риском аутизма неспособность мозжечка предсказывать ближайшее будущее может затруднить обучение через опыт. В пользу этого предположения свидетельствует и самый эффективный из существующих методов лечения аутизма – прикладной поведенческий анализ, при котором повседневные действия постепенно и целенаправленно поощряются, за счет чего компенсируется дефект функции предсказания. Прикладной поведенческий анализ помогает лишь приблизительно половине детей с аутизмом. Не исключено, что воздействие на активность мозжечка поможет сделать прикладной поведенческий анализ более эффективным или подходящим для большего числа детей.

Таким образом, основной принцип нейробиологии может когда-нибудь помочь миллионам детей избежать аутизма. Чтобы подтолкнуть детей к диалогу с миром, который продолжится всю их жизнь, возможно, для начала следует помочь разным отделам их мозга вступить в диалог друг с другом.