Медицинские вопросы и проблемы подростков, больных муковисцидозом

1. Введение

У подростков, страдающих муковисцидозом, трудные для всех подростков физиологические и эмоциональные изменения могут сопровождаться ускоренным прогрессированием заболевания легких, приводящим к необратимым изменениям и повышенному риску смертности. В данной главе приведен обзор распространения и прогрессирования CF, а также физических и психосоциальных факторов, которые могут влиять на этот процесс. В опубликованной литературе по эпидемиологии заболевания легких при CF у подростков в настоящее время ведущую роль играют исследования населения североамериканского континента. Наблюдения зафиксированы в Регистре пациентов Фонда муковисцидоза США (US CFF; от англ. CF Foundation)^[37] и в Эпидемиологическом исследовании муковисцидоза (ESCF; от англ. Epidemiological Study of Cystic Fibrosis)^[38]. Тем не менее есть основания считать, что испытания и результаты у подростков с CF могут до некоторой степени варьировать в разных странах в результате различий в генетическом фоне, системах предоставления медицинских услуг, паттернов клинической практики, доступных методов лечения и культуры поведения среди подростков, их ровесников и семей. В комплексное исследование эпидемиологии CF среди подростков в идеале следует включать сравнения по всем странам, имеющим популяции подростков с CF. По возможности в данный обзор будут включены эпидемиологические данные как можно большего числа различных стран.

2. Оценка прогрессирования заболевания легких на основании спирометрии

Сегодня более 80 % смертей от CF являются прямым или косвенным результатом потери функции легких^[39], хотя только небольшая доля этих смертей приходится на подростков. В 2010 г. 7,4 % всех смертей пациентов, приведенных в Регистре пациентов 2010 US CFF, наступивших среди пациентов в возрасте 12–17 лет, включало только 0,63 % популяции 12-17-летних пациентов US CF^[40]. Несмотря на относительную редкость смерти в популяции подростков с CF, существует повышенная вероятность необратимой потери функции легких в течение подросткового периода^[41], в результате чего возрастает последующий риск смертности^[42].

При описании заболевания легких при CF традиционный акцент делают на спирометрию, и в частности на объем форсированного выдоха в 1 с (ОФВ1), и долю фактического ОФВ1 сравнивают с тем же показателем у референтной популяции (% расчетного показателя ОФВ1)^[43]. По мере падения % расчетного показателя ОФВ1 стадия заболевания легких прогрессирует, и прогноз 2-летнего выживания снижается^[44]. Тем не менее важно отметить, что повреждение легких, вызванное воспалением, предшествует возможности обнаружения потери функции с помощью спирометрии. Захват воздуха, утолщение бронхиальной стенки и бронхоэктаз можно обнаружить у детей с CF с помощью компьютерной томографии высокого разрешения^{[45][46][47][48]} и рентгенографии грудной клетки^[49]. Аналогично неоднородность газообмена в легких можно заметить значительно раньше, до проведения спирометрических измерений^[50][51][52]. К сожалению, опубликовано относительно мало данных, описывающих эпидемиологию и прогрессирование ранних структурных изменений или изменений газообмена в легких при CF, тогда как спирометрические данные широко доступны. Хотя Rosenthal^[53] предположил, что использование врачами ОФВ1 как индикатора состояния здоровья при CF является спорным, эта мера остается влияющим и направляющим фактором лечения пациента, включая (но не ограничиваясь) определение стадии заболевания легких и фенотипа агрессивности заболевания^[54][55], подтверждение диагноза обострения заболевания легких^[56], оценку ответа на лечение обострения^{[57][58][59][60][61][62]} и демонстрацию эффективности лечения в контролируемых клинических испытаниях CF^{[63][64][65][66][67][68]}. Для оценки доли ОФВ1, которая сохраняется у пациентов по сравнению с референтной популяцией того же пола, роста и возраста (% расчетного показателя ОФВ1), применено несколько различных нормативных уравнений^[69]. В данной главе, если не указано иное, % расчетного показателя ОФВ1 определяют, используя референтные уравнения Wang et al.^[70] для девочек и девушек в возрасте вплоть до 15 лет и для мальчиков и юношей в возрасте вплоть до 17 лет, а для пациентов старшего возраста применено референтное уравнение Hankinson et al.^[71].

3. Вариабельность прогрессирования заболевания легких

Неудивительно, что у пациентов с CF, умирающих в более молодом возрасте, наблюдаются более высокие средние скорости падения ОФВ1 за период их жизни по сравнению с теми, которые умирают в более старшем возрасте^[72]. Тем не менее скорости снижения ОФВ1 не являются постоянными на протяжении всех возрастных периодов^[73][74]. Только у малой части детей с CF наблюдается существенное падение ОФВ1 к 6-летнему возрасту. Например, 91,0 % из 3456 детей в возрасте 6 лет в исследовании ESCF имело ОФВ1, составляющий более 70 % расчетного показателя, причем у 83,3 % ОФВ1 составлял более 80 % расчетного показателя, а у 68,1 % ОФВ1 – более 90 % расчетного показателя^[75]. К сожалению, средние скорости снижения ОФВ1 возрастают по мере того, как дети становятся старше, и в исследовании ESCF детей в возрасте 6-18 лет выявлены скорости снижения ОФВ1, составляющие 1,12 % расчетного показателя в год для 6-8-летних (n=1811; р=0,369), 2,39 % расчетного показателя в год для 9-12-летних (n=1696; р=0,0060) и 2,34 % расчетного показателя в год для 13-17-летних (n=1359; р=0,042)^[76].

4. Процент расчетного показателя ОФВ1 в зависимости от возраста

Пациенты с CF проходят через различные стадии прогрессирования заболевания легких. Тем не менее прогрессирование заболевания легких при CF является гетерогенным, причем возраст, в котором пациент достигает определенной стадии заболевания легких, обеспечивает показатель относительной агрессивности фенотипа его или ее заболевания легких^[77]. Гетерогенность стадии заболевания легких при CF (на основании % расчетного показателя ОФВ1) в пределах популяции подростков позволяет предположить, что индивидуальные скорости снижения ОФВ1 перед подростковым возрастом широко варьируют (рис. 1, вклейка).

Изменения в распределениях ОФВ1, наблюдаемые в группах подростков, распределенных по увеличению возраста, представленные на рис. 1, согласуются с прогрессированием заболевания легких, продолжающимся в течение подросткового периода. Например, в 2010 г. 37,7 % 12- и 13-летних детей, наблюдаемых в Регистре пациентов US CFF, имело наилучший зарегистрированный ОФВ1, составляющий более 100 % расчетного показателя, по сравнению с 30,8 % 14- и 15-летних и только 20,9 % 16- и 17-летних (см. рис. 1). Аналогично, в 2010 г. 12,2 % самых младших подростков имело ОФВ1 менее 70 % расчетного показателя, тогда как в такой же ситуации находилось 18,4 % 14- и 15-летних и 26,7 % 16- и 17-летних. Тем не менее хотя заманчиво применить такие перекрестные статистические данные для прогнозирования прогрессирования заболевания легких, они неадекватны для оценки скоростей снижения ОФВ1 от года к году.

Точная оценка скоростей снижения в течение подросткового периода требует продолжительного многолетнего исследования одной и той же популяции, чтобы избежать систематической ошибки, вносимой демографическими различиями между возрастными группами, а также пациентами, входящими и выходящими из популяции вследствие новых диагнозов, перемещений или смертей.

5. Фенотипы агрессивности заболевания легких

В 2006 г. Schluchter с соавторами разделил гомозиготы по наиболее распространенной мутации CFTR, F508del, из Регистра пациентов US CFF на квартили на основании % расчетного показателя ОФВ1 в каждом возрасте, чтобы построить топографическую карту возраста против ОФВ1 с целью идентификации гомозигот по F508del с более агрессивными и менее агрессивными заболеваниями легких при CF^[78]. Эти исследователи продемонстрировали, что приблизительно 95 % пациентов, охарактеризованных как имеющие легкий или тяжелый фенотип на основании картирования (рис. 2А), оставались в их соответствующих фенотипических зонах в течение последующих лет^[79]. Проведен обзор потенциальной применимости фенотипов агрессивности заболевания при контроле всей популяции CF^[80]. Интересно, что подростков с CF, находящихся в возрасте моложе 15 лет и имеющих относительно высокий % расчетного показателя ОФВ1, оказалось трудно разделить на категории с использованием алгоритма агрессивного фенотипа (см. рис. 2А), поскольку уровень прогрессирования их заболевания еще не полностью реализован. Для этих пациентов степень, с которой ОФВ1 сохраняется или остается неизменным в течение подросткового периода, определяет, будет ли фенотип их заболевания в конечном счете отнесен к категории легкого или промежуточного по агрессивности (рис. 2В).

6. Факторы риска ухудшения функции легких у подростков

Как отмечено выше, перекрестные статистические анализы популяций подростков с CF (см. рис. 1) позволяют предположить существенную гетерогенность в прогрессировании заболевания легких. Чтобы идентифицировать факторы риска, связанные с вариабельностью прогрессирования заболевания легких у детей с CF, Konstan с соавторами идентифицировали 11 демографических или клинических параметров (из 28 первоначально исследованных), проявляющих значимые одномерные ассоциации со скоростью снижения ОФВ1 в любой из трех возрастных групп: 6–8 лет, 9-12 лет и 13–17 лет^[81]. Эти 11 параметров были включены в многомерную модель для предсказания скоростей снижения ОФВ1 за 5–6 лет. Сохранено включение следующих параметров: клинические проявления (пол, отделение мокроты, влажные хрипы, сухие свистящие хрипы и синусит); объективные меры (% расчетного ОФВ1, история посевов на Pseudomonas aeruginosa, процентили отношения веса к возрасту [ОВВ] и результаты показателя функции печени [ПФП]); а также истории назначений (лечение обострений легочного заболевания внутривенными [IV] антибиотиками и назначение добавок панкреатических ферментов)^[82].

Было обнаружено, что из этих параметров семь являются статистически значимыми в отношении прогноза снижения ОФВ1 у подростков в возрасте 13–17 лет: базовый уровень % расчетного показателя ОФВ1 (р<0,001), пол (р=0,002), процентиль ОВВ (р=0,021), отделение мокроты (р=0,003), влажные хрипы (р=0,010), предшествующее лечение обострения IV антибиотиками (р<0,001) и применение панкреатических ферментов (р=0,041). Оценки параметров и их 95 % доверительные интервалы для данной модели представлены на рис. 3.

Уровень снижения ОФВ1 у пациентов оценивают, используя рис. 3, путем суммирования оценок состояния. Например, оцениваемый будущий уровень изменения ОФВ1 для 13-летнего мальчика, имеющего ОФВ1, составляющий 95 % расчетного показателя, 55-й процентиль ОВВ и отсутствие инфекции P. aeruginosa, отделения мокроты, влажных хрипов, сухих свистящих хрипов, синусита, предшествующей истории обострений, которые лечили IV антибиотиками, или повышенного ПФП, но которому требуются добавки панкреатических ферментов, будет представлять собой: (-2,34) + (-0,37) + (-0,3) + (0,13) + (-0,41) + (0,33) + (0,18) + (-0,04) + (0,0) + (0,42) + (0,02) + (-0,04) = -2,42 % расчетного показателя в год.

Данным способом можно оценивать воздействие различий в одном параметре на скорость ухудшения функции легких, где все остальные параметры являются равными. Например, прогнозируют, что общая скорость снижения ОФВ1 у подростков мужского пола на 0,61 % расчетного показателя ОФВ1 больше, чем скорость его снижения у подростков женского пола (см. рис. 3). Этот результат может казаться парадоксальным с учетом предшествующих сообщений о более интенсивном прогрессировании заболевания легких при CF среди девушек по сравнению с юношами^[83], но вклад оценок других параметров может резко изменить эти различия, и вычисления скорости снижения ОФВ1 для пациентов требуют суммирования оценок всех параметров.

7. Прогрессирование заболевания легких: природа или воспитание?

Некоторые параметры, зафиксированные при моделировании скорости снижения ОФВ1 (см. рис. 3), предполагают учет лежащих в основе биологических факторов, являющихся маркерами заболевания легких, которые по большей части не поддаются лечению. Отделение мокроты и влажные хрипы предполагают обострение воспаления и обструкцию дыхательных путей, и неудивительно, что эти симптомы сопутствуют более быстрому снижению ОФВ1. Аналогично некоторым пациентам с CF, несущим по меньшей мере одну легкую мутацию CFTR, если функция поджелудочной железы достаточна, не требуется добавка панкреатических ферментов^[84][85]. Эти пациенты также обладают относительно большей общей выживаемостью по сравнению с несущими две тяжелые мутации CFTR^[86][87]. В данном контексте неудивительно, что скорости снижения ОФВ1 выше у пациентов, которым назначались добавки панкреатических ферментов, чем у тех, которым эти добавки не назначались.

Отношения между скоростями снижения ОФВ1 и другими параметрами могут быть более сложными, чем кажется на первый взгляд. Например, взаимосвязь между историей обострения легочного заболевания и будущим снижением ОФВ1 создает интуитивное ощущение, как недавно предположили, что значительная доля пациентов с CF, у которых лечили обострение легочного заболевания, не способна восстановить сопутствующее падение ОФВ1^[88]. Тем не менее чаще всего большее число обострений легочного заболевания в Северной Америке лечат ингаляционными и/или пероральными антибиотиками, чем IV антибиотиками^[89], и, следовательно, выбор врачом IV антибиотиков для лечения обострения может включать субъективную оценку состояния и риска прогрессирования заболевания у пациента, а также объективную оценку тяжести обострения.

Наконец, отношения между некоторыми параметрами и скоростями снижения ОФВ1 кажутся парадоксальными и необъяснимыми в строго биологическом смысле, и они могут обеспечить ценную информацию по поводу вариаций в стандартах лечения. Например, трудно найти рациональную биофизическую связь между наличием сухих свистящих хрипов и уменьшением скорости снижения ОФВ1 (связь, которая, по наблюдениям, является статистически значимой у детей более младшего возраста, и почти то же самое наблюдали у подростков^[90]). Тем не менее если постулировать, что наличие сухих свистящих хрипов может повысить точность пульмонологической помощи и/или соблюдения режима лечения, сухие свистящие хрипы можно рассматривать как косвенный маркер более качественной пульмонологической помощи и имеет смысл связывать его с лучшими результатами для ОФВ1. Наиболее поразительный пример парадоксального отношения между значением параметра и оцениваемой будущей судьбой снижения ОФВ1 можно найти в самом % расчетного показателя ОФВ1, где лучшая базовая функция легких ассоциирована с большей скоростью снижения в будущем. Логично предположить, что у пациентов с самыми низкими % расчетного показателя ОФВ1 имеется мало пространства для дальнейшего ухудшения функции легких (то есть существует эффект «нижнего этажа»), то биологическое основание для заключения о том, что самые высокие уровни функции легких вызовут ускоренное снижение ОФВ1, отсутствует.

Тем не менее документировано, что врачи – специалисты по CF могут быть более нерешительными при назначении постоянных пульмонологических терапий более здоровым подросткам^[91][92], а также то, что более здоровые подростки могут быть в меньшей степени мотивированы на соблюдение режима назначенных терапий^[93]. Кроме того, показано, что ответственность за соблюдение режима лечения все больше смещается в сторону подростка и дальше от его родителей или лиц, осуществляющих уход, что приводит к ухудшению соблюдения режима лечения^[94]. Рассмотренная в данном контексте лучшая функция легких может быть маркером менее строгого лечения/соблюдения режима лечения и, в свою очередь, маркером повышенного риска снижения ОФВ1. Интересно, что данный феномен, по-видимому, распространяется, помимо подростков, на молодых взрослых, где более высокие значения ОФВ1 также ассоциированы с более высоким риском ухудшения функции легких в ближайшей перспективе^[95].

Данные о том, что поведение врача и пациента влияет на прогрессирование заболевания легких у подростков, являются в основном косвенными, но существенными. Во-первых, показано, что по меньшей мере три постоянные пульмонологические терапии CF уменьшают средние скорости снижения ОФВ1: ибупрофен в высокой дозе^[96][97][98], ингаляционные кортикостероиды^[99] и дорназа альфа^[100]. Из этого следует, что решение врача назначать или не назначать такие терапии потенциально оказывает влияние на будущее снижение ОФВ1, как и решение пациента соблюдать эти режимы лечения или нет. Во-вторых, показано, что назначение или неназначение постоянных пульмонологических терапий зависит от стадии заболевания легких, причем доля пациентов, которым назначают эти терапии, возрастает с уменьшением % расчетного показателя ОФВ1^[101][102]. Если врачи в меньшей степени склонны к назначению терапий, снижающих скорость ухудшения функции легких у пациентов с лучшей функцией легких^[103][104], неудивительно, что эти пациенты обладают относительно более высоким риском снижения ОФВ1.

Дополнительные данные, подтверждающие, что клиническая практика может играть роль в прогрессировании заболевания легких у подростков, можно найти при сравнении распределения ОФВ1 среди подростков из различных стран, где сложившаяся практика до некоторой степени различается (рис. 4).

Такие сравнения должны быть унифицированы с учетом возможности системной ошибки, вносимой за счет различного генетического фона пациентов, способов диагностики CF и смертности. Возможно, еще важнее, что такие сравнения осложняются фундаментальными различиями в протоколах сбора данных по CF в различных регионах, поэтому данные может быть трудно унифицировать^[105]. Помимо очевидной проблемы сравнения данных, собранных в различные (но близкие) годы (рис. 4), есть и другая. Следует отметить, что в региональных протоколах не используют однородный стандарт для вычисления % расчетного показателя ОФВ1; данные Регистра CF Великобритании на рис. 4 получают, используя нормативные уравнения Knudson et al.^[106], тогда как данные из других регионов получают, используя уравнения Wang^[107] и Hankinson^[108]. Кроме того, оценка единственного показателя функции легких для каждого пациента за данный год сама по себе является в некотором роде произвольной практикой и варьирует в зависимости от региона. Большей частью данные на рис. 4 используют «лучше всего зарегистрированный» % расчетного показателя ОФВ1 за данный год; исключение составляют данные, внесенные в Регистр ECFS Францией (N=898), где приведено последнее измерение ОФВ1 за год, и Германией (N=950), где приведен ОФВ1, ближайший к дню рождения пациента. Наконец, в Регистре CF Великобритании зарегистрирована функция легких из «периодического измерения».

С учетом того, что сравнение демографических данных, полученных в разных странах, нужно производить с оговорками^[109], рис. 4 действительно позволяет предположить, что существует географическая вариабельность состояния здоровья легких при CF у подростков, и есть основания заключить, что по меньшей мере отчасти в эти различия вносит вклад то, как детям с CF оказывается медицинская помощь в этих регионах.

Наконец, указание на то, что различия в лечении пациента могут влиять на прогрессирование заболевания легких у взрослого, можно найти при сравнении распределений заболевания легких у взрослых в США между 1995 и 2010 г. Опять же перекрестные сравнения различных популяций подростков с CF одного и того же возраста могут таить в себе системную ошибку вследствие неспособности учитывать демографические различия. С учетом этих оговорок процент 1 2- и 13-летних в Регистре пациентов CFF США, имеющих ОФВ1 более 100 % расчетного значения, повысился с 22,4 % до 37,7 % с 1995 по 2010 г., тогда как процент 16- и 17-летних, имеющих ОФВ1 более 100 % расчетного значения, почти удвоился – с 11,4 % до 20,9 % за тот же период времени (рис. 5).

Постепенное улучшение состояния здоровья легких у подростков с CF за период с 1995 по 2010 г. и соответствует уменьшению признаков и симптомов респираторных заболеваний у подростков^[110]. Возможно, не случайно с 1995 по 2010 г. также наблюдалась тенденция роста применения постоянных пульмонологических терапий в пределах популяции подростков ESCF, причем назначение ингаляционных антибиотиков возросло с 8,0 % до 50,0 %, ингаляционных кортикостероидов – с 18,1 % до 53,5 % и дорназы альфа – с 57,5 % до 76,0 % (рис. 6)^[111]. Такая тенденция примечательна, поскольку она формировалась в популяции с улучшенной функцией легких^[112] против тенденции к более редкому назначению этих терапий у пациентов с более высоким % расчетного значения ОФВ1, чем у пациентов с более низкими значениями ОФВ1^[113][114]. Наблюдаемое улучшение состояния здоровья легких во взрослой популяции с CF США, вероятно, также связано с заметными улучшениями нутритивного статуса, роста и телосложения младших детей с CF по сравнению с достигнутыми в последние десятилетия^[115].

Рис. 1. Гетерогенность % расчетного показателя ОФВ1 среди подростков США, страдающих муковисцидозом (CF). Распределение подростков, данные о которых находятся в Регистре пациентов Фонда муковисцидоза США 2010 г. (CF Foundation Patient Registry^[116]), стратифицированы на основании их лучшего зарегистрированного % расчетного показателя ОФВ1 в 2010 г. для различных возрастных групп. Пациентов распределяли по возрастным группам, основываясь на их возрасте в день их рождения в 2010 г., и проценты представлены от общего числа 100 % в пределах каждой возрастной группы.

Рис. 2. Топографическое картирование фенотипов заболевания легких при муковисцидозе (CF). Панель А: карта фенотипа агрессивности заболевания по материалам статьи Konstan et al.^[117]. Пациенты, имеющие тяжелый фенотип заболевания легких (черная зона), обладают более высоким риском смертности в молодом возрасте, тогда как пациенты, имеющие легкий фенотип заболевания (серая зона), обладают большей вероятностью доживания до старшего возраста. Популяция подростков с CF находится между вертикальными пунктирными линиями. Панель В: агрессивность заболевания среди подростков с CF в возрасте 12–17 лет. Фенотип агрессивности в 14-летнем возрасте при ОФВ1, равном 100 % расчетного показателя (круг «a»), является неопределенным и зависит от скорости снижения ОФВ1 за последующие 2 года (круг «b» по сравнению с «c»). По материалам статьи Journal of Cystic Fibrosis, Volume 8S, Konstan MW, Wagener JS, VanDevanter DR, Characterizing aggressiveness and predicting future progression of CF lung disease, pages 8S:S15-S19, copyright 2009 with permission from Elsevier.

Рис. 3. Многовариантное моделирование скоростей снижения ОФВ1 у подростков с муковисцидозом (CF) в возрасте 13–17 лет^[118]. Параметры представлены в левой колонке, n = число пациентов, включенных в модель с данным значением параметра. Полосы представляют собой 95 % доверительные интервалы (ДИ). Пунктирная вертикальная линия представляет собой общую оценку скорости снижения ОФВ1 для популяции (2,34 % расчетного показателя/год). ПФП = показатели функции печени; ОВВ = отношение веса к возрасту. По материалам статей: Journal of Pediatrics, Volume 151 Number 2, Konstan MW, Morgan WJ, Butler SM, Pasta DJ, Craib ML, Silva SJ, Stokes DC, Wohl MB, Wagener JS, Regelmann WE, Johnson CA, Risk factors for rate of decline in forced expiratory volume in one second in children and adolescents with cystic fibrosis, pages 134–139, copyright 2007 with permission from Elsevier.

Рис. 4. Распределение функции легких у подростков с муковисцидозом (CF) по возрасту и географическому положению. Столбики, расположенные друг над другом, показывают доли подростков с CF данной возрастной группы в пределах различных диапазонов функции легких (в виде % расчетного значения ОФВ1) по географическому региону. Aus 2009, Пациенты, наблюдаемые в Регистре CF Австралии в 2009 г.; EU 2009, Пациенты, наблюдаемые в Регистре CF Европейского Союза в 2009 г. из Австрии, Бельгии, Чешской Республики, Дании, Франции, Германии, Греции, Ирландии, Израиля, Италии, Латвии, Молдовы, Португалии, Сербии, Словении, Испании, Швеции, Швейцарии и Нидерландов; UK 2010, Пациенты, наблюдаемые в Регистре CF Великобритании в 2010 г.; US 2010, Пациенты, наблюдаемые в Регистре Фонда пациентов CF США в 2010 г.

Рис. 5. Изменения в распределении ОФВ1 среди подростков в Регистре пациентов фонда CF США, 1995–2010. Левая панель: Распределение % расчетного показателя ОФВ1 среди 12- и 13-летних пациентов. Правая панель: Распределение % расчетного показателя ОФВ1 среди 16- и 17-летних пациентов. Линии представляют собой простые линейные регрессии долей пациентов в каждой категории ОФВ1 против времени, для которых приведены коэффициенты корреляции (R2) и значения р.

Рис. 6. Назначения ингаляционных антибиотиков, ингаляционных кортикостероидов и дорназы альфа среди пациентов в возрасте 13–17 лет, наблюдаемых в эпидемиологическом исследовании Регистра муковисцидоза для 1995, 2000 и 2005 г.^[119].