Глава 3
Усложнение проблем, обусловленных МВ: новые инфекции, нетуберкулезные микобактерии и грибковые
Anne Prevotat, Marianne Skov, Tacjana Pressler
Введение
При муковисцидозе (MB) сложность заболевания меняется по мере увеличения ожидаемой продолжительности жизни популяции пациентов. Помимо классических легочных инфекций, вызванных Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa, важными факторами, влияющими на течение болезни, стали другие патогенные микроорганизмы, в том числе нетуберкулезные микобактерии и грибы. В настоящей главе описываются эти новые патогенные микроорганизмы, инфицирующие легкие при MB, и обсуждаются проблемы, которые они создают для клиницистов и пациентов.
1. Новые инфекции
Специфическая подгруппа микроорганизмов, которые обычно инфицируют нижние дыхательные пути лиц, страдающих MB, со временем претерпела эволюцию. Когда в 1938 г. MB впервые был признан отдельной нозологической формой, его связывали преимущественное легочными инфекциями, обусловленными S. aureus[213][214]. После появления пенициллина детям с MB и стафилококковыми инфекциями впервые стали назначаться эффективные противомикробные препараты, при этом были получены впечатляющие клинические ответы[215]. В 1950-е и 1960-е гг. важным патогенным микроорганизмом при MB был признан P. aeruginosa[216]. Организмы комплекса Burkholderia cepacia, ранее именовавшиеся Pseudomonas cepacia, стали известными в 1970-е гг., и они обусловливали быстрое снижение функции легких и повышение смертности[217]. С годами было достигнуто значительное увеличение ожидаемой продолжительности жизни при MB, но такое долголетие сопровождалось выявлением все более широкой и сложной группы микроорганизмов, которые инфицируют дыхательные пути при MB, изменяя эпидемиологию инфекции дыхательных путей у пациентов, страдающих MB[218][219].
Помимо развития мультирезистентности патогенных микроорганизмов, часто встречающихся при MB, таких как P. aeruginosa, все более распространенными становятся несколько новых, изначально резистентных видов грамотрицательных микроорганизмов, таких как Stenotrophomonas malto philia, Ach ro то bacter (Alcaligenes) xylosoxidans, некоторые виды Ralstonia и микробы нового рода Pandoraea. Многие из этих патогенных микроорганизмов являются близкородственными и имеют сходные фенотипы, что делает затруднительной точную их идентификацию лабораторными методами; в то время как некоторые выступают безусловно патогенными[220][221], роль других в патогенезе заболевания легких при MB еще не ясна.
1.1. Комплекс Burkholderia cepacia
Когда в 1992 г. род Burkholderia получил свое название, он состоял из семи видов. С тех пор в ходе дальнейших таксономических исследований были идентифицированы многочисленные дополнительные виды Burkholderia[222]. В настоящее время род включает более 60 видов, большинство из которых обнаружены в природной окружающей среде и не являются патогенными для здоровых людей. Однако несколько видов способны вызывать хронические и часто тяжелые инфекции дыхательных путей у людей, страдающих MB[223][224].
По имеющимся данным, распространенность (в 2010 и 2012 гг.) хронической инфекции, вызванной Burkholderia, в популяции пациентов с MB, посещающих различные центры по лечению MB, варьируется от 0 до 13 %[225][226]. Примерно у 20 % пациентов с MB, инфицированных Burkholderia, этот микроорганизм вызывает летальное заболевание, называемое «цепация-синдромом». При этом синдроме у пациентов развиваются инфекции дыхательных путей с быстрым снижением функции легких и частой бактериемией, что очень необычно для пациентов с MB. Полагают, что видом, входящим в этот комплекс и являющимся основной причиной цепация-синдрома, является В. cenocepacia, хотя с синдромом также связывали В. multivorans и В. dolosa[227][228]. В. cenocepacia или В. multivorans выделены в 80 % случаев инфекций, вызванных комплексом В. cepacia у пациентов с MB[229]. Все эти клоны могут передаваться от человека к человеку, хотя многие пациенты имеют уникальные клоны, которые, вероятно, могли быть получены из окружающей среды[230][231]. Признание эпидемического распространения и увеличение смертности, связанной с эпидемическими штаммами, привели в 1990-х гг. к политике строгой сегрегации в отделениях клиник[232][233].
Поскольку В. cepacia и В. multivorans коррелируют с более быстрым снижением функции легких и высокой смертностью и часто являются панрезистентными к противомикробным препаратам, для пациентов с MB, инфицированных этими бактериями, методом лечения, спасающим жизнь, обычно считалась трансплантация легкого. В последующем было выявлено, что у больных, страдающих MB, с хронической инфекцией, вызванной В. cenocepacia, смертность после трансплантации легких была выше по сравнению с пациентами с MB, перенесшими трансплантацию, но инфицированными другими бактериями. У некоторых больных, инфицированных В. cenocepacia, в ранний посттрансплантационный период развивался сепсис с положительным результатом посева крови[234][235]. В результате большинство центров больше не предлагают трансплантацию легких пациентам с MB, инфицированным В. cenocepacia.
Лечение хронической инфекции, вызванной Burkholderia, является трудным в связи с высоким уровнем резистентности к антибиотикам. Было предложено лечение несколькими антибиотиками в комбинации с иммуносупрессивными препаратами[236]. В недавних исследованиях комбинация ингаляционного амилорида и тобрамицина не позволила провести эрадикацию В. dolosa[237], и не удалось показать эффективность ингаляции азтреонама при лечении инфекции, вызванной этими микроорганизмами[238]. Инфекции, обусловленные комплексом В. cepacia, представляют значительную проблему для клиницистов, занимающихся диагностикой и лечением MB, и пациентов с MB. Проблема контроля и лечения этих инфекций становится все более значимой по мере старения популяции пациентов с MB. Существует очевидная необходимость клинических испытаний с целью оценки эффективности различных схем применения антибиотиков у пациентов с MB, инфицированных микроорганизмами комплекса В. cepacia[239].
1.2. Achromobacter xylosoxidans
Achromobacter xylosoxidans представляет собой обитающую в водной среде грамотрицательную бациллу, которая является патогенным микроорганизмом для организмов-хозяев с нарушением иммунитета. Как и в случае видов Burkholderia и Stenotrophomonas, ее трудно точно идентифицировать, а ее номенклатура является запутанной. В настоящее время распространенность A. xylosoxidans при MB лежит в диапазоне от 2 до 11 %[240], и, по-видимому, она возрастает[241][242]. Сообщалось о перекрестном заражении пациентов с MB, инфицированных и не инфицированных Achromobacter[243][244]. Виды Achromobacter характеризуются множественной резистентностью к лекарственным препаратам даже во время первого инфицирования, и в ходе течения хронической инфекции частым является развитие дальнейшей устойчивости к антибиотикам[245][246].
Клиническую значимость инфекции, вызванной Achromobacter, трудно доказать[247], но сообщалось о ее корреляции с острыми обострениями[248]. Хроническая инфекция, обусловленная A. xylosoxidans, коррелировала с повышенными концентрациями провоспалительных цитокинов, сходными с концентрациями, наблюдаемыми у пациентов, страдающих хронической инфекцией, вызванной Burkholderia или P. aeruginosa, что указывает на развитие в организме воспалительной реакции. Опубликовано всего несколько исследований, давших противоречивые результаты, относительно эффектов хронической инфекции, вызванной A. xylosoxidans, на течение болезни легких при MB[249][250].
Однако имеется несколько сообщений о конкретных случаях, в которых описаны пациенты с быстрым снижением функции легких и ухудшением клинического состояния после развития хронической инфекции, вызванной A. xylosoxidans[251][252]. Были выявлены заметные генетические корреляции между штаммами, выделенными у одних и тех же пациентов в разное время, а также корреляция между генетическими профилями штаммов A. xylosoxidans и клиническим течением болезни легких при MB, а также способность штаммов A. xylosoxidans вызывать персистирующую инфекцию[253].
1.3. Stenotrophomonas maltophilia
S. maltophilia представляет собой аэробную грамотрицательную палочку, которая впервые была выделена в 1943 г. и названа Bacterium bookeri. В 1961 г. она формально была классифицирована как Pseudomonas maltophilia, в 1981 г. после дальнейшего таксономического анализа была переименована в Xanthomonas maltophilia и наконец, в 1993 г., повторно классифицирована как S. maltophilia. Распространенность S. maltophila варьирует от 3 до 20 %[254]. Такая вариабельность распространенности может отражать различия в способности идентифицировать организм в разных клинических лабораториях. Неясно, просто ли S. maltophilia колонизирует легкие людей с MB без развития неблагоприятного эффекта, или микроорганизм вызывает истинную инфекцию, ведущую к воспалению легких и клиническому ухудшению. Применение стероидов или антисинегнойных препаратов, включая хинолоновые антибиотики и ингаляционные аминогликозиды, определено как фактор риска заражения S. maltophilia. При исследовании эффекта вызванной S. maltophilia хронической инфекции, производимого на функцию легких и клиническое состояние пациентов с MB, результаты оказались противоречивыми: установлено, что у больных с хронической инфекций, обусловленной S. maltophilia, имеют место более низкие уровни функции легких и повышенный риск обострения заболевания легких по сравнению с контрольными лицами, не страдающими хронической инфекцией, вызванной S. maltophilia, однако не был продемонстрирован отрицательный клинический эффект, связанный с развитием хронической инфекции, обусловленной S. maltophilia.
1.4. Другие микроорганизмы
Иногда в секрете дыхательных путей пациентов, страдающих MB, выявляют ряд других микроорганизмов. Некоторые из них представляют собой бактерии, обитающие в окружающей среде, которые редко вызывают инфекции, в то время как другие являются компонентами нормальной микрофлоры человека.
1.4.1. Pandoraea apista
Pandoraea представляет собой недавно описанный род грамотрицательных бацилл, обитающих в окружающей среде. Видом, наиболее часто ассоциированным с MB, является Р. apista, хотя у пациентов с MB при посеве также были выделены другие виды[255]. Имеются ограниченные данные о клиническом значении инфицирования Pandoraea у пациентов с MB, но эту бактерию связывают с хронической инфекцией, распространением от пациента к пациенту и быстрым ухудшением состояния легких[256][257][258].
1.4.2. Inquilinus limosus
Род Inquilinus был описан в 2002 г. после всесторонней таксономической оценки изолятов из мокроты пациентов с MB[259]. Этот организм способен к хронической персистенции в дыхательных путях пациентов с MB и может приобретать мукоидный фенотип. В одном исследовании образцов мокроты, взятых у детей и взрослых с MB, распространенность I. limosus составила 4,9 % у взрослых и 1,2 % у детей[260]. Клиническое значение данной бактерии остается неясным, но в одном сообщении первичное инфицирование I. limosus коррелировало с ухудшением состояния дыхательных путей у одного пациента[261][262].
1.4.3. Ralstonia spp.
Другая группа грамотрицательных бацилл, иногда выделяемых у лиц, страдающих MB, принадлежит к роду Ralstonia. И в данном случае идентификация этих бактерий может быть проблематичной, но существует перспектива, что новые молекулярные подходы дадут более удовлетворительные результаты[263]. Клиническое значение бактерий Ralstonia при MB остается неясным.
1.4.4. Анаэробные бактерии
В секрете дыхательных путей при MB напряжение кислорода является низким[264][265], что указывает на наличие ниши, пригодной для роста анаэробных бактерий, и в ряде сообщений указано, что анаэробные бактерии действительно присутствуют в дыхательных путях при MB[266]. Все микроорганизмы, обычно считающиеся принадлежащими к нормальной микрофлоре ротоглотки (Prevotella, Veillonella и группа Streptococcus anginosus), обнаруживаются в дыхательных путях пациентов с MB[267]. Микробные сообщества являются удивительно стабильными, даже после повторных курсов противомикробной терапии[268]. Анаэробы, выявленные в мокроте путем секвенирования, коррелировали с меньшей выраженностью воспаления и лучшей функцией легких по сравнению с Pseudomonas на раннем этапе обострения[269]. Необходимы новые терапевтические подходы, нацеленные на модулирование бактериальных сообществ дыхательных путей, и они могут привести к большей эффективности лечения болезни легких при MB[270][271].
1.5. Заключение
Увеличение ожидаемой продолжительности жизни пациентов, страдающих MB, привело к усложнению заболевания органов дыхания и появлению новых патогенных микроорганизмов. Принципы лечения очень сходны с таковыми, используемыми при инфекции, вызванной P. aeruginosa. Необходимо подчеркнуть важность клинического ответа на антибиотики независимо от чувствительности к антибиотикам[272].
2. Нетуберкулезные микобактерии
Все большее признание получает клиническое значение нетуберкулезных микобактерии (НТМ) при MB. Исследования распространенности показали, что на комплекс Mycobacterium avium (MAC) и комплекс Mycobacterium abscessus приходится 95 % обнаруживаемых НТМ. НТМ представляют собой микроорганизмы, повсеместно встречающиеся в окружающей среде, их классифицируют как «медленно» и «быстро» растущие микроорганизмы. М. avium является медленно растущей НТМ. Быстро растущие микроорганизмы (менее чем за 7 дней) включают М. abscessus и М. chelonae, называемые комплексом М. abscessus, в который входят собственно М. abscessus, подгруппа massiliense M. abscessus и подгруппа bolletti M. abscessus[273]. Передача НТМ от человека к человеку традиционно считалась маловероятной; одни и те же изоляты, выявленные у различных пациентов одного центра, могли быть обусловлены непрямой передачей через окружающую среду. Стандартные рекомендации по частоте контроля на НТМ отсутствуют, но было бы полезно проводить контрольное исследование на эти организмы при каждом визите, особенно у подростков и взрослых.
2.1. Распространенность
В 2003 г. первое многоцентровое исследование распространенности у пациентов с MB в США показало, что частота обнаружения НТМ в мокроте составляла 13 % [68, 69]. В 2010 г. по данным одноцентрового исследования в Северной Каролине распространенность составила около 11 %[274].
В Европе одноцентровые исследования выявили вариабельную распространенность НТМ, составлявшую от 13,3 % в Германии до 5 % (у взрослых с MB), по данным недавнего исследования распространенности, в Великобритании[275]. Во Франции по результатам многоцентрового исследования сообщалось о распространенности, равной 6,6 %, причем М. abscessus идентифицировали как наиболее часто встречающийся патогенный микроорганизм[276]. Поскольку контроль усилился одновременно с расширением методик лабораторной диагностики, трудно оценить, отражают ли эти показатели увеличение распространенности или повышение способности выделять НТМ.
2.2. Клиническое течение
Часто бывает трудно определить, указывает ли выделение НТМ на колонизацию или на заболевание, которое требует лечения антибиотиками. В 2007 г. Американское торакальное общество (ATS) и Американское общество по инфекционным заболеваниям (IDSA) пересмотрели руководство по диагностическим критериям болезни легких, вызванной НТМ[277]. Критерии включают клинические симптомы и тени в виде инфильтратов или полостей на рентгенограмме грудной клетки или компьютерной томограмме высокого разрешения, что показывает мультифокальные бронхоэктазы с множественными мелкими узелками. Микробиологическими критериями являются положительные результаты посева двух отдельных образцов мокроты или материала, полученного по крайней мере при однократном промывании или лаваже бронхов.
При MB клинические симптомы, такие как увеличение образования мокроты, снижение веса, лихорадка, потливость по ночам или ухудшение функции легких, могут быть обусловлены обострением бактериальной инфекции или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом. Когда эти клинические симптомы возникают, несмотря на курсы антибиотиков, вводимых внутривенно, или лечение аспергиллеза, причиной их могут являться НТМ, и это следует учитывать при диагностике.
Установление связи между хронической инфекцией, вызванной НТМ, и клинической тяжестью болезни осложняется многими факторами, которые влияют на ухудшение состояния органов дыхания при MB. Согласно базе данных по 1216 пациентам с MB и 536 изолятам НТМ, в группе с хронической инфекцией, вызванной НТМ, особенно при хронической инфекции, обусловленной М. abscessus, отмечалась более высокая скорость ежегодного снижения функции легких (в процентах от прогнозируемого объема форсированного выдоха за 1 секунду [FEVJ), чем в контрольной группе с корректировкой по FEVi; возрасту, полу, хронической инфекции, вызванной Pseudomonas, недостаточности питания, сахарному диабету, обусловленному MB, и аллергическому бронхолегочному аспергиллезу (АБЛА)[278].
2.3. Факторы риска
Проведенное во Франции исследование типа «случай-контроль» показало, что мишенями М. avium и М. abscessus являются разные популяции лиц, страдающих MB: при диагностике с целью выявления НТМ МАС-положительные пациенты оказались значимо старше, чем пациенты, показавшие положительный результат исследования на М. abscessus (23 года против 17 лет), при этом 75 % пациентов, у которых выявлена колонизация MAC, были старше 16 лет. Прохождение по крайней мере одного курса антибиотиков, назначаемых внутривенно, в течение года до включения в исследование и выделение Aspergillus sp. являлись факторами риска, связанными с М. abscessus. Однако АБЛА не был значимым фактором для инфекции М. abscessus[279]. В базе данных по 1216 пациентам с MB и 536 изолятам НТМ более высокая распространенность S. maltophilia и Aspergillus fumigatus отмечена в группе пациентов, колонизированных НТМ[280]. Другое недавнее исследование по типу «случай-контроль» с участием 30 пациентов с заболеванием, вызванным М. abscessus, которые соответствовали критериям Американского торакального общества[281], не выявило положительной корреляции между болезнью легких, вызванной М. abscessus, и применением ингаляционных препаратов (антибиотиков, рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы или стероидов) или азитромицина в низких дозах в течение 4 лет, предшествовавших выделению М. abscessus[282]. В ретроспективном исследовании с участием 12 пациентов, показавших положительный результат посева на НТМ, 6 пациентов соответствовали критериям ATS по заболеванию легких, вызванному НТМ. У всех этих пациентов наблюдалась недостаточность поджелудочной железы, и 6 пациентов прошли длительный курс лечения стероидами системного действия[283]. Однако крупномасштабное исследование распространенности в США не показало, что терапия стероидами системного действия является фактором риска.
Данные по длительному применению азитромицина в качестве противовоспалительного препарата при MB противоречивы. Исследование in vitro выявило, что азитромицин блокировал аутофагосомальный клиренс путем предотвращения ацидификации лизосом. В модельном исследовании на мышах такая алкалинизация аутофагосом нарушала внутриклеточное уничтожение микобактерий и увеличивала выраженность хронической инфекции, обусловленной НТМ[284]. В исследовании, проведенном во Франции, не было выявлено положительной корреляции между заболеванием легких, вызванным М. abscessus, и применением азитромицина в низких дозах в течение 4 лет, предшествовавших выделению М. abscessus[285]. В крупной когорте в США по данным Регистра пациентов, страдающих муковисцидозом, 191 пациента, показавшего положительный результат при посеве на НТМ в 2011 г. и не показавшего такого результата в 2010 г., сравнивали с 5212 контрольными субъектами, имевшими отрицательный результат посева на НМТ в 2010 и 2011 г. Среди подростков и взрослых пациентов, получавших длительную терапию азитромицином в течение наибольшего числа лет, отмечалась меньшая вероятность развития инфекции, вызванной НТМ[286]. Азитромицин может быть даже более эффективным для профилактики инфекций, обусловленных НТМ, среди пациентов, у которых НТМ ранее не выявлялись.