2. Кровохарканье
Кровохарканье является частым осложнением, возникающим в какой-либо момент жизни примерно у 9 % людей, страдающих MB. О небольшом кровохарканье сообщают до 60 % взрослых с MB. К счастью, массивное кровохарканье (более 240 мл за 24 часа) или рецидивирующее кровотечение (более 100 мл/сут в течение нескольких дней) встречаются реже и возникают у менее 1 % всех пациентов с MB. Однако такое состояние мгновенно может стать угрожающим жизни в результате асфиксии и/или коллаптоидного состояния.
2.1. Лечение
Небольшое кровохарканье очень часто не требует специфического лечения. Однако персистирующее небольшое кровохарканье может указывать на обострение заболевания легких. Мероприятия по очищению дыхательных путей и лечение аэрозольными препаратами, которые могут раздражать бронхиальное дерево, следует адаптировать к клинической ситуации, и в схему лечения следует добавить транексамовую кислоту и антибиотики внутрь или внутривенно. Имеющиеся данные указывают на то, что транексамовая кислота может уменьшить как длительность, так и объем кровотечения при низком риске тромбоэмболических осложнений, возникающих в короткие сроки[161]. У пациентов с рецидивирующим небольшим кровохарканьем, которые резистентны к консервативной терапии, может быть рассмотрен вопрос о бета-блокаторах при отсутствии явного неблагоприятного эффекта, оказываемого на функцию легких, и при приемлемом профиле безопасности[162]. Необходимо осуществить мероприятия по обнаружению нарушений свертывания крови для обеспечения возможности своевременной их коррекции.
Массивное кровохарканье чаще наблюдается у пациентов старшего возраста и у лиц с более тяжелым заболеванием, но оно также может возникнуть у пациентов с незначительным нарушением функции легких, у которых, однако, уже имеет место патология бронхиальных сосудов[163]. Поддерживающие мероприятия для пациентов с MB с возникшим массивным кровохарканьем включают госпитализацию, подачу кислорода, инфузионную терапию, коррекцию тромбоцитопении и коагулопатии (свежезамороженной плазмой). Непосредственно после массивного кровохарканья приостанавливают очищение дыхательных путей и применение аэрозольных препаратов. Пациентам, не реагирующим на первичное терапевтическое лечение, необходимо выполнить эмболизацию бронхиальных артерий (ЭБА). Для контроля кровотечения во время ожидания ЭБА можно рассмотреть вопрос о выполнении эндобронхиальной тампонады и селективной интубации или интубации двухпросветной трубкой. Интубации следует избегать и оставлять ее в резерве для пациентов в нестабильном состоянии с нарушением проходимости дыхательных путей[164].
В некоторых центрах для определения места кровотечения и подготовки к ЭБА применяют КТ[165] или бронхоскопию. Однако, согласно общему мнению, данных о том, что эти исследования эффективны, недостаточно, и их проведение может задержать лечение. ЭБА устранит кровотечение в подавляющем большинстве случаев[166]. Вмешательство должен проводить опытный сосудистый хирург, поскольку система кровообращения в бронхах имеет много вариантов строения, место кровотечения могут снабжать кровью небронхиальные системные артерии и часто встречаются спинальные артерии, отходящие от бронхиальных сосудов. Незначительные осложнения являются частыми и включают боль в грудной клетке. Тяжелые осложнения редки, но могут стать катастрофическими, будучи результатом эмболизации системной артерии[167]. Частота рецидивов довольно высока в связи с появлением новых путей кровоснабжения или реканализацией окклюдированных артерий (20–40 %), у некоторых пациентов наблюдаются многократные рецидивы; к счастью, ЭБА может быть проведена повторно[168]. В случаях, не поддающихся лечению, описано успешное применение рекомбинантного активированного фактора VII[169]; операция является последним средством[170].
Несмотря на высокую смертность пациентов с пневмотораксом или массивным кровохарканьем, таких больных следует быстро госпитализировать в ОИТ и выполнить интубацию, если это необходимо, поскольку примерно 60 % доживают до момента выписки из больницы[171].
3. Аллергический бронхопульмональный аспергиллез
Аллергический бронхопульмональный аспергиллез (АБПА) представляет собой иммуно-аллергическое заболевание, инициируемое вдыханием спор Aspergillus у чувствительных и генетически предрасположенных лиц, таких как люди с бронхиальной астмой или MB[172][173]. Оно характеризуется выраженным клеточным ответом Т-хелперов 2 типа и интенсивным гуморальным ответом, что приводит к выработке поликлональных антител IgE, а также Aspergillus-специфических антител IgE, IgG и IgA.
Ретроспективные данные старых эпидемиологических исследований показывают распространенность АБПА при MB, составляющую 2-14 %[174][175]. Однако истинную распространенность трудно оценить по причине значительного частичного совпадения картины с классическим заболеванием органов дыхания при MB. Отсутствие общепринятых единообразных диагностических критериев и программ скрининга, оценки во время бессимптомных периодов, вариабельность лабораторных методик и экспертной оценки, а также недостаточное распознавание болезни клиницистами делают картину еще более нечеткой. Очень вероятно, что даже в настоящее время значительное число случаев АБПА среди людей с MB остается нераспознанным.
3.1. Диагностика
Диагностика АБПА основывается на сочетании результатов клинического обследования и подтверждения иммунологической реактивности в отношении Aspergillus spp.[176]. Врачи, занимающиеся диагностикой и лечением MB, по-прежнему преимущественно полагаются на согласованные критерии, опубликованные Фондом муковисцидоза в 2003 г.[177]. Классический АБПА при MB характеризуется следующими признаками:
• (под)острое клиническое ухудшение состояния, не объяснимое другой этиологией;
• общий уровень IgE в сыворотке более 1000 МЕ/мл у пациентов, не получающих стероиды;
• положительная гиперчувствительность кожи немедленного типа к антигенам Aspergillus или повышенные уровни A. fumigatus-специфических IgE;
• преципитирующие антитела или антитела IgG против A. fumigatus в сыворотке;
• новые патологические изменения, выявленные при рентгенологическом исследовании, которые не разрешились после проведения кинезитерапии и лечения антибиотиками.
Клинически АБПА неотличим от классического поражения органов дыхания при MB. Подозрение может вызвать отхаркивание слизистых пробок. Лихорадка, недомогание и снижение веса могут быть неспецифическими симптомами. АБПА следует подозревать у пациентов с MB, у которых возникают обострения заболевания легких, слабо реагирующие на внутривенное введение антибиотиков. Клинические стадии острой фазы, ремиссия, обострение, астма, зависимая от кортикостероидов, и фиброзная болезнь легких, описанные у пациентов, не страдающих MB, не являются непосредственно применимыми к пациентам с MB, однако важно знать, что постепенное уменьшение дозы кортикостероидов, назначаемых внутрь, после острой фазы может создать трудности у некоторых пациентов, что существуют вспышки и что у некоторых пациентов заболевание будет прогрессировать до стадии, зависимой от кортикостероидов.
Методики визуализационных исследований играют основную роль в диагностике и наблюдении за развитием АБПА. Центральные бронхо-эктазы с нормальным постепенным сужением дистальных бронхов являются основным признаком болезни у пациентов, не страдающих MB[178]. У пациентов с MB также могут наблюдаться временные инфильтраты, лобарный/сегментарный коллапс в различных областях легкого, вызванный закупоркой слизью, и слизь, дающая выраженное затемнение на КТ грудной клетки высокого разрешения, что является патогномоничным признаком.
Посев мокроты не является ни чувствительным, ни специфичным для диагностики АБПА.
Иммунологическая реактивность против антигенов Aspergillus устанавливается по различным показателям, из которых наиболее дискриминативными являются уровень общего IgE в сыворотке, уровень общего А. fumigatus-специфического IgE в сыворотке и кожная инъекционная проба с рекомбинантными антигенами А. fumigatus (rAspf). У пациентов с активным заболеванием наблюдаются повышенные уровни общего IgE в сыворотке. При MB уровень общего IgE в сыворотке более 500 МЕ/мл может считаться диагностическим, но описаны случаи с более низким уровнем общего IgE[179]. Отличить пациентов с ассоциированным АБПА от пациентов без ассоциированного АБПА могут помочь уровни A. fumigatus-специфического IgE[180]. При проведении кожной инъекционной пробы пациенты, страдающие MB в сочетании с АБПА, реагировали по крайней мере на один из двух антигенов rAspf, в отличие от пациентов без АБПА[181]. Серийные определения уровня общего IgE и общего A. fumigatus-специфического IgE в сыворотке также очень полезны для мониторинга «вспышек АБПА»[182]. Биологическая диагностика АБПА может быть улучшена за счет комбинирования различных маркеров[183].
3.2. Лечение
Основными целями лечения являются выявление потенциальных источников заражения в окружающей среде, контроль астматических явлений, быстрое обнаружение, лечение обострений и профилактика дальнейшего поражения легких. Фармакологические вмешательства включают назначение кортикостероидов системного действия, противогрибковых препаратов и антител к IgE.
К сожалению, оральные кортикостероиды остаются краеугольным камнем терапии по причине их мощных противовоспалительных свойств. У пациентов с бронхиальной астмой наиболее широко используемая схема лечения включает назначение преднизолона в дозе 0,5 мг/кг/сут в течение 2 недель с последующим переходом на введение препарата через день и медленным снижением дозы в течение 3–6 месяцев. Для пациентов с MB унифицированный протокол лечения отсутствует; в некоторых сообщениях описано назначение более высокой начальной дозы преднизона, составляющей 1–2 мг/ кг/сут[184]. Проводится наблюдение за клиническими и биологическими реакциями; снижение уровня общего IgE в сыворотке более чем на 35 % указывает на ремиссию. После отмены оральных стероидов наблюдают за состоянием пациентов на предмет клинической и биологической ремиссии. Ежемесячную внутривенную пульс-терапию применяли с целью ограничения побочных эффектов [28, 29], для лечения рецидивов[185] или в случае обострений, угрожающих жизни[186][187]. Представляется, что пациентам, страдающим MB со стероидзависимым АБПА, показано назначение препаратов через день для уменьшения побочных эффектов.
По мнению специалистов, ингаляционные кортикостероиды в качестве монотерапии позволяют лишь обеспечить контроль бронхиальной астмы, но не являются средством для лечения АБПА[188].
Роль противогрибковых препаратов в лечении АБПА остается спорной. Их часто комбинируют с оральными кортикостероидами. Полагают, что они уменьшают грибковую нагрузку, ограничивают воспалительную реакцию и таким образом обеспечивают стероидсберегающий эффект; однако до настоящего времени не проведено рандомизированных контролируемых исследований[189]. На практике противогрибковые препараты (в частности, итраконазол) часто назначают в дозе 5 мг/кг/сут в течение 3–6 месяцев[190].
Итраконазол имеет ограниченную биодоступность при назначении внутрь, и только примерно у 50 % пациентов с MB достигаются терапевтические уровни в крови[191]. Субтерапевтические уровни создают как отсутствие терапевтического эффекта, так и развитие резистентности. Итраконазол может вызывать выраженные побочные эффекты (например, фоточувствительность, токсическое воздействие на печень), а также обусловливает значимые межлекарственные взаимодействия[192]. Как сильный ингибитор CYP3A4 (ферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков), препарат может значимо снизить метаболический клиренс оральных и ингаляционных кортикостероидов. В действительности «стероид-сберегающий» эффект может быть обусловлен ингибированием метаболизма кортикостероидов[193]. Имеются сообщения о ятрогенном синдроме Кушинга и/или недостаточности надпочечников у пациентов с MB, получавших лечение азолами и ингаляционными кортикостероидами одновременно и в течение длительных периодов. Для лечения пациентов, страдающих MB с АБПА, также применяли азолы второго поколения – вориконазол и позаконазол. Фармакокинетика, межлекарственное взаимодействие и профиль побочных эффектов были сходными с наблюдавшимися при применении итраконазола. У пациентов с MB, страдающих АБПА, омализумаб – моноклональное антитело против IgE – применяли дополнительно или в качестве альтернативы пероральным кортикостероидам и противогрибковым препаратам. Результаты оказались в целом обнадеживающими: отмечено уменьшение симптоматики, улучшение функции легких, снижение частоты госпитализаций и обострений и, что самое важное, уменьшение дозы или даже отмена оральных кортикостероидов. Однако анти-lgE антитела не являются эффективными у всех пациентов, кроме того, имеется тенденция к занижению числа случаев неэффективности в исследованиях[194]. Ожидаются результаты эксплоративного рандомизированного исследования с целью оценки эффективности омализумаба у больных, страдающих MB с АБПА; до получения таких результатов стандартное применение омализумаба не рекомендовано[195].
Другие терапевтические подходы включают небулизацию амфотерицина В для лечения острого АБПА или поддержания ремиссии. Многообещающими являются также лекарственные формы итраконазола в виде сухого порошка.
4. Прогрессирующая дыхательная недостаточность
Дыхательная недостаточность является большой проблемой и частым осложнением у пациентов с MB. Острые и хронические легочные инфекции и воспаление приводят к прогрессирующему повреждению легких, бронхоэктазам и фиброзу[196]. В результате этих изменений возникает гипоксемия. Гипоксемию определяют как снижение парциального давления кислорода в крови человека, дышащего комнатным воздухом, менее 60 мм рт. ст., или как снижение измеренной чрескожным методом сатурации кислородом, менее 90 %. Развитие гипоксемии может приводить к легочной гипертензии, что коррелируете менее благоприятным исходом[197][198]. За последние десятилетия разработано несколько лечебных ресурсов, многие из которых общеприняты для лечения пациентов с MB, страдающих легочной или вентиляционной недостаточностью. Лечение начинают с кислородной дотации с последующей НВЛ (неинвазивной вентиляцией легких). Новыми возможностями являются экстракорпоральная поддержка легких (ECLA) и экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЕСМО), которые обычно используют как переходный этап к трансплантации легких.
4.1. Лечение
У большинства пациентов с MB кратковременная кислородотерапия впервые становится необходимой ночью, во время обострения или физической нагрузки. Кратковременную терапию заменяют длительной терапией, когда кислород становится необходимым в покое. В Кокрановском обзоре был оценен исход кратковременной и длительной кислородотерапии у пациентов с MB[199]. Интересно, что длительная дотация кислорода не оказала значимого эффекта на продолжительность жизни, смертность, вызванную патологией легких или сердца, но улучшила регулярную посещаемость школы и работы. Дополнительная оксигенотерапия во время сна вызывала повышение сатурации кислородом, но с отрицательным эффектом в виде слабой гиперкапнии[200]. У этих пациентов качественные показатели сна значимо не изменялись. Во время физической нагрузки кислородотерапия значимо повышала сатурацию кислородом и увеличивала длительность физической нагрузки. К сожалению, дополнительная кислородотерапия во время физической нагрузки приводила к небольшому повышению уровня углекислоты в крови[201].
В то время как гипоксемия при MB является следствием поражения легких и снижения потребления кислорода, длительная гиперкапния дополнительно к гипоксемии является признаком дыхательной недостаточности и указывает на следующую стадию в направлении к конечной стадии заболевания. В это время специалисты группы, оказывающей медицинскую помощь при MB, должны обсудить возможность НВЛ[202]. Рекомендуемым и предпочтительным способом НВЛ у пациентов с MB является метод вентиляции с поддержкой давлением при двухуровневом положительном давлении в дыхательных путях[203][204], но для некоторых больных и в некоторых клинических ситуациях может быть подходящей вентиляция с контролем по давлению и постоянным положительным давлением в дыхательных путях[205][206]. Вентиляция с поддержкой давлением отличается от других режимов аппарата ИВЛ возможностью варьировать время вдоха при каждом дыхательном цикле, что позволяет обеспечить хорошее соответствие паттернам спонтанного дыхания пациента. Кроме того, на длительность вдоха может влиять чувствительный инициируемый пациентом триггер, сигнализирующий о реализации поддержки давлением на вдохе, и снижение инспираторного потока, заставляющее аппарат ИВЛ перейти к выдоху[207].
Для обеспечения комфорта пациента у лиц с MB большинство клиницистов используют для НВЛ назальные интерфейсы. При применении назальных масок пациент может кашлять и отхаркивать мокроту без перерывов в вентиляции, что является одним из самых важных преимуществ. К начальному применению НВЛ существуют два возможных подхода: начать с низкого инспираторного давления (8-10 см вод. ст.) и постепенно повышать его с учетом переносимости пациентом или начать с более высокого инспираторного давления (20 см вод. ст.) и регулировать в его сторону понижения[208].
В острых ситуациях может быть показана инвазивная механическая вентиляция, но прогноз в этом случае является очень неблагоприятным. В исследовании, проведенном Эфрати и соавт. (Efrati et al.), у пациентов, поступивших в ОИТ и получавших лечение путем механической вентиляции по поводу острой дыхательной недостаточности или в период ожидания трансплантации легких, была установлена смертность, равная 94 %, по сравнению с 30 % в группе пациентов, получавших НВЛ[209]. Но существуют различия между больными, переводимыми в ОИТ. При переводе по поводу обратимых легочных и внелегочных осложнений в условиях ОИТ может быть оказана соответствующая помощь. Например, при эндотрахеальной интубации по причине кровохарканья и пневмоторакса прогноз благоприятен[210]. Поскольку многие пациенты с MB получают НВЛ в качестве переходного этапа перед трансплантацией легких, клиницистам следует подумать о перспективе больного, если НВЛ окажется неэффективной. С пациентом и его семьей, а также с коллегами в ОИТ следует обсудить разные процедуры, от доступности которых зависят перспективы. В центрах, где проводится трансплантация легких, стандартно имеются средства для инвазивной механической вентиляции, ECLA и ЕСМО, но это должно быть резервным показанием, поскольку вентиляцию экстракорпоральными аппаратами можно проводить лишь в течение ограниченного времени. В настоящее время ЕСМО в состоянии бодрствования со спонтанным дыханием является новой и перспективной стратегией для переходного периода[211][212]. Пациенты способны кашлять и отхаркивать самостоятельно или с помощью физиотерапевтов и выполнять активные движения ногами и руками для стабилизации функции и силы мышц. Поскольку это является резервной терапией и доступно только в специализированных центрах, следует разработать новую систему назначения трансплантации легких, чтобы пациенты с MB получали орган до достижения ими стадии терминальной дыхательной недостаточности и необходимости ECLA. В заключение следует отметить, что для оказания помощи при прогрессирующей дыхательной недостаточности у пациентов с MB существует широкий спектр возможностей, включающий кислородотерапию, НВЛ, механическую вентиляцию, ECLA и ЕСМО. Обязательным условием для применения этих аппаратов является «стандартная рабочая процедура», принятая в группе специалистов, оказывающих помощь пациентам с MB, и подключение ОИТ и центра трансплантации к лечению конечной стадии заболевания легких при MB.