Fundamentos del diagnóstico y tratamiento del cáncer en adultos

EDICIONES UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE

Vicerrectoría de Comunicaciones

Av. Libertador Bernardo O’Higgins 390, Santiago, Chile

editorialedicionesuc@uc.cl www.ediciones.uc.cl

FUNDAMENTOS DEL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL CÁNCER EN ADULTOS

Una aproximación inicial para el médico no especialista en cáncer

José Peña.

© Inscripción N° 2020-A-3618

Derechos reservados

Mayo 2020

ISBN edición impresa: 978-956-14-2679-5

ISBN edición digital: 978-956-14-2680-1

Ilustraciones:

Isabel Guerrero Schiappacasse

Diseño:

versión productora gráfica SpA

CIP - Pontificia Universidad Católica de Chile

Peña Durán, José Esteban, autor.

Fundamentos del diagnóstico y tratamiento del cáncer en adultos : una

aproximación inicial para el médico no especialista en cáncer / José Peña.

Incluye Bibliografías.

1. Cáncer – Diagnóstico.

2. Cáncer – Terapia.

I. t.

2020 614.5999 + DDC23 RDA

Este libro contó con el apoyo de Fundación Chilesincáncer.

Diagramación digital: ebooks Patagonia

www.ebookspatagonia.com info@ebookspatagonia.com

ÍNDICE

INTRODUCCIÓN

1. BIOLOGÍA DEL CÁNCER APLICADA A LA CLÍNICA

César Sánchez y José Peña

2. ASPECTOS CLÍNICOS GENERALES DEL DIAGNÓSTICO EN ONCOLOGÍA

Daniel Ernst y José Peña

3. GENERALIDADES SOBRE TRATAMIENTO DEL CÁNCER

Mauricio Camus, Marisa Bustos, Federico Bakal, Daniel Ernst y José Peña

4. IMÁGENES EN ONCOLOGÍA

Francisco Garrido, Pablo Cikutovic y Álvaro Huete

5. CÁNCER DE MAMA

Francisco Acevedo, Tomás Merino, Mauricio Camus y José Peña

6. CÁNCER PULMONAR

María Eliana Solovera y José Peña

7. CÁNCER COLORRECTAL

Felipe Bellolio, Bruno Nervi y José Peña

8. CÁNCER GÁSTRICO

Fernando Crovari y José Peña

9. MELANOMA

Mauricio Camus, Cristian Navarrete y José Peña

10. SARCOMA DE PARTES BLANDAS

Eduardo Botello y José Peña

11. TUMORES DE CÉLULAS GERMINALES

Javier Domínguez, Juan Briones, Tomás Merino y José Peña

12. CÁNCER DE PRÓSTATA

Carolina Ibáñez, Ignacio San Francisco, Tomás Merino y José Peña

13. CÁNCER DE CUELLO UTERINO

Mauricio Cuello, Carolina Ibáñez y José Peña

14. CÁNCERES DE TEJIDO HEMATOPOYÉTICO

Daniel Ernst, José Valbuena y José Peña

15. URGENCIAS ONCOLÓGICAS

Daniel Ernst, Roberto Olmos, Juan Pablo Cruz y José Peña

16. SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS

Roberto Olmos, Cristian Navarrete, Daniel Ernst, Jaime Godoy y José Peña

17. MANEJO INICIAL Y PRONÓSTICO EN EL PACIENTE CON CÁNCER AVANZADO

José Peña y Daniel Ernst

18. SEGUIMIENTO DEL PACIENTE CON CÁNCER TRATADO

Francisco Acevedo y José Peña

19. ROL DE LA ATENCIÓN PRIMARIA EN CÁNCER

Javiera Martínez y Klaus Puschel

INTRODUCCIÓN

La palabra “oncológico” –habitualmente usada para designar a los pacientes con cáncer– proviene del griego “onkos”, que significa, a la vez, “tumor” y “carga”. De hecho, en el teatro griego se usaban pesadas máscaras, denominadas “onkos”, para representar personajes atribulados o sufrientes, encarnados por actores que se veían obligados a caminar con apoyo o inclinados, producto del peso que cargaban.

Este libro busca ayudar a dar los primeros pasos en la “oncología”. Fue elaborado por un grupo de académicos de excelencia (a quienes agradezco sus enseñanzas y colaboración) y, a lo largo de sus páginas, destaca los principios fundamentales del “arte de la oncología”. Privilegia un enfoque conceptual, para ser accesible a todo integrante del equipo de salud que deba acompañar a un paciente con cáncer y su familia, independiente del nivel de complejidad de su atención, o del momento de la enfermedad.

La mayoría de los profesionales de la salud, no necesariamente especialistas, se encontrarán día a día con personas diagnosticadas con cáncer, y con sus historias. Habiendo leído este libro, espero que tengan más oportunidad de comprender lo “médico”, y, entonces, puedan vislumbrar la labor verdaderamente importante: hacer lo posible para aliviar esa carga.

1. BIOLOGÍA DEL CÁNCER APLICADA A LA CLÍNICA

CÉSAR SÁNCHEZ Y JOSÉ PEÑA

Conceptos clave

El cáncer es un conjunto heterogéneo de enfermedades que tienen en común un trastorno en la diferenciación y proliferación de las células neoplásicas. Se considera una enfermedad genética (pero habitualmente no hereditaria), pues cambios genéticos y/o epigenéticos hacen posible el desarrollo y progresión de la enfermedad.

Existen cambios genéticos “Drivers” y “Passengers”. Los primeros otorgan una ventaja selectiva para las células tumorales y puede ser útil en clínica bloquearlos con terapia dirigida. Existe una amplia variación en la cantidad de mutaciones presentes en los distintos tumores.

Los oncogenes y genes supresores de tumores se encuentran normalmente en el genoma, y pueden ser relevantes para el desarrollo del cáncer; los primeros mediante su activación, producto de algún cambio genético (ej. Ras), y los segundos, por el contrario, al disminuir su actividad (ej. tp53).

Carcinógenos son factores químicos, físicos o biológicos que causan o aumentan la incidencia de cáncer. La mayoría daña el material genético o sus proteínas asociadas. Carcinogénesis es el proceso mediante el cual una célula normal se transforma en neoplásica, producto de cambios genéticos acumulativos. Existen tres modelos de carcinogénesis importantes: Vogelstein, Knudson y Cancerización de campo.

Existen ocho “hitos” o “Hallmarks” en la progresión del cáncer: mantención de señalización proliferativa, evasión de supresores del crecimiento, resistencia a la muerte celular, adquisición de inmortalidad replicativa, inducción de angiogénesis, activación de la capacidad de invasión y metástasis, reprogramación del metabolismo energético y evasión de la destrucción inmune. La adquisición de ellos se ve facilitada por la inestabilidad genómica y la inflamación crónica.

Los tumores malignos son tejidos complejos, compuestos por múltiples tipos celulares organizados, y no una masa homogénea de células desdiferenciadas y proliferantes. Además de las células cancerosas propiamente tal, son importantes otros tipos celulares que forman parte del microambiente tumoral: células endoteliales, pericitos y células del sistema inmune. Este hecho contribuye a la heterogeneidad de los tumores, que a su vez dice relación con la resistencia al tratamiento.

El cáncer se comporta como una enfermedad sistémica, sobre todo cuando está avanzado. Y son las metástasis las que determinan el fallecimiento del paciente oncológico en la mayoría de los casos. Dentro de ese mismo punto, hasta ahora la comprensión del rol del contexto, vale decir del microambiente en los sitios de metástasis, es relativamente pobre, al comparar con el de las células neoplásicas propiamente tal.

¿Qué es el cáncer?

El cáncer es un conjunto muy heterogéneo de enfermedades: existen más de cien tipos y, en general, se nombran de acuerdo a la célula que los origina. En adultos, el 90% de los tumores malignos son derivados de epitelios y se les llama carcinomas; cuando se originan en una glándula se llaman “adenocarcinomas” (ej. de pulmón, mama, próstata, estómago, colon, vesícula, etc.). Otros tipos importantes de neoplasias epiteliales son los carcinomas “escamosos” (ej. de esófago, laringe, pulmón, cavidad oral, etc.). Asimismo, existen otras histologías epiteliales, como células claras (típicamente de origen renal), uroteliales, hepatocelulares, neuroendocrinos y germinales, entre otros. Los melanomas, que derivan de los melanocitos, en su mayoría cutáneos, forman un grupo aparte. Los sarcomas son cánceres raros que, en conjunto, representan la minoría de los casos (1%), y derivan de células provenientes del mesénquima (ej. tejido conectivo, cartílago, hueso, etc.). Finalmente, otro gran grupo es el de las neoplasias del tejido hematopoyético o cánceres hematológicos (leucemias, linfomas, mieloma múltiple).

Todos los cánceres o tumores malignos tienen en común un trastorno en la diferenciación y una proliferación relativamente descontrolada por parte de las células neoplásicas, que adquieren la capacidad de invadir más allá de los límites normales de su tejido y, eventualmente, dar metástasis a distancia.

Cáncer, una enfermedad genética

El cáncer se considera una enfermedad genética, pues son cambios en la actividad de ciertos genes los que hacen posible el desarrollo y la progresión de la enfermedad. Estos cambios o mutaciones son en su gran mayoría somáticos, no germinales (o sea ocurren en el sitio que se está transformando en cáncer y no son heredados de padres a hijos), y son resultado de complejas interacciones. Dentro de los citados cambios a nivel del material genético se cuentan sustituciones de bases nitrogenadas, inserciones o deleciones de segmentos de ADN, rearreglos y aumento del número de copias (ej. amplificación génica), etc. Asimismo, las células cancerosas pueden adquirir material genético exógeno, tras la infección por algunos virus, como el del papiloma humano. Finalmente, también pueden contribuir los cambios epigenéticos, que alteran la estructura de la cromatina y la expresión de los genes sin cambiar directamente el ADN.

Todos estos cambios están sujetos a un proceso análogo al descrito por Darwin para la evolución de las especies: la variación genética que adquieren las células individuales es azarosa, pero la selección natural actúa sobre la diversidad fenotípica resultante. Así, se verán favorecidas las células cuyas alteraciones genéticas les permitan proliferar o, más importante, sobrevivir más efectivamente que sus vecinas. Este concepto es muy relevante tanto para la progresión del cáncer como para el desarrollo de resistencia a sus tratamientos: por ejemplo, las células que adquieran cierta ventaja selectiva para sobrevivir en un tejido extraño (ej. hueso, hígado, etc.) van a tener más posibilidad de generar metástasis a dichos sitios. En la misma línea, si los cambios genéticos permiten resistir la acción de un tratamiento, las células que los tengan se verán favorecidas al aplicarse dicho tratamiento.

Mutaciones “Drivers” y “Passengers”

De lo anterior se desprende que no todos los cambios genéticos tienen la misma importancia en la progresión del cáncer. Efectivamente, podemos dividirlos en dos grandes grupos: “Drivers” y “Passengers”. Los primeros confieren una ventaja de crecimiento o supervivencia y son seleccionados durante la evolución del cáncer; el resto son solo “Passengers” y no están implicados causalmente en la enfermedad. Es relevante que esta clasificación depende de cada tumor, no de los genes particulares, y puede evolucionar en el tiempo. La condición de “Driver” puede determinarse mediante estudios preclínicos (ej. análisis estadístico, identificación de mutaciones recurrentes, etc.), pero también puede inferirse en la clínica, ya que ciertas alteraciones “Driver” pueden ser tratadas dirigidamente. Por ejemplo, las mutaciones activantes de la Serino-treonina kinasa de BRAF (V600E la más frecuente), que es parte de la vía de señalización de las MAP-Kinasas, se encuentran en alrededor de 50% de los pacientes con melanoma cutáneo avanzado y clínicamente se consideran “Drivers” en esa enfermedad: al bloquear esta vía con inhibidores de BRAF se logra controlar la enfermedad tumoral en un alto porcentaje de los casos. No obstante, no se obtienen los mismos resultados en pacientes con cánceres colorrectales, con la misma mutación y el mismo tratamiento. En la misma línea, una mutación puede no ser “Driver” hasta que un tratamiento induzca una presión selectiva que la favorezca. Por ejemplo, una mutación que permite sobrevivir a pesar del bloqueo de cierta vía de señalización va a seleccionarse al bloquear esa vía. Teniendo esto en cuenta, es altamente probable que la mayoría de los cánceres tengan más de un “Driver” y que su número pueda ir variando en el tiempo, tanto por la evolución natural de la enfermedad como por los tratamientos que se aplican. Llevando este concepto a la progresión metastásica, algunas mutaciones pueden ser “Drivers” en ciertos sitios metastásicos y no en otros; por ejemplo, si permiten sobrevivir en el microambiente de la médula ósea, pero no del cerebro, van a prosperar en metástasis óseas, pero no en el parénquima cerebral.

Es destacable que hay una amplia variación en la cantidad de mutaciones presentes en los distintos tumores. En términos generales, los cánceres hematológicos y los pediátricos, en conjunto considerados como más curables que los tumores sólidos del adulto, muestran “cargas mutacionales” más bajas al comparar con estos últimos. Dentro de los tumores con más mutaciones están los que tienen “inestabilidad microsatélite” (de distintos orígenes pero típicamente colorrectales), el cáncer pulmonar y el melanoma. En los primeros la inestabilidad microsatélite, que es un marcador de un defecto en la reparación del ADN, explicaría el fenómeno; en los dos últimos sería por el daño al ADN, producto del tabaquismo en cáncer pulmonar, y por la luz ultravioleta en el melanoma.

Oncogenes y genes supresores de tumores

Los genes implicados en el desarrollo del cáncer fueron tradicionalmente clasificados en dos grandes grupos; todos ellos se encuentran normalmente presentes en el genoma:

a. Oncogenes: El aumento de su función, muchas veces enzimática –dentro de vías de señalización intracelulares– contribuye al desarrollo de cáncer. Se requiere un evento genético para activarlos. Dentro de los más frecuentemente demostrados como activos en los tumores malignos están “Ras” y “PI3K”, ambos segundos mensajeros de varias vías responsables de diversas actividades celulares (ej. proliferación, diferenciación, etc.).

b. Genes supresores de tumores: Deben inactivarse para contribuir al desarrollo de cáncer. Se requieren dos eventos genéticos para que se manifieste la deficiencia de su función, y con ello la predisposición a cáncer. Tienen que ver, entre otras, con el control de la progresión en el ciclo celular, la supresión del crecimiento celular, la mantención de la inhibición por contacto (todos estos agrupados como “Gatekeepers” o “Porteros”) y la reparación del ADN (“Caretakers” o “Vigilantes”). Como ejemplos están tp53 y Retinoblastoma, ambos muy importantes para la regulación del ciclo celular, el primero en relación a señales intracelulares (ej. indemnidad del material genético), y el segundo como integrador de las señales externas que regulan la replicación de la célula (ej. factores de crecimiento). Muchos de los síndromes genéticos de predisposición a cáncer se explican por deficiencia hereditaria de algún gen supresor de tumores; por ejemplo, los pacientes con deficiencia hereditaria de tp53 padecen el síndrome de Li-Fraumeni, que los predispone a tener osteosarcoma, cáncer de mama, leucemia y tumores cerebrales, entre otros.

Carcinógenos

Carcinógeno es un factor químico, físico o biológico que causa o aumenta la incidencia de cáncer. Su efecto suele ser dosis dependiente y pueden potenciarse entre sí. En su mayoría dañan el material genético o sus proteínas asociadas.

Los carcinógenos químicos pueden dividirse en dos grupos: de acción directa e indirecta, según si necesitan o no ser metabolizados antes de dañar el material genético. Lo hacen preferentemente mediante la producción de especies reactivas (ej. radicales libres) que dañan el ADN, ARN o proteínas celulares. Muchos tienen que ver con factores de riesgo de cáncer modificables, como el tabaquismo, el consumo de alcohol y la alimentación con ciertos elementos nocivos (ej. aflatoxina, nitrosaminas, etc.).

La radiación ionizante es el principal carcinógeno físico. Puede recibirse producto de estudios de imágenes que utilizan radiación ionizante, o también como tratamiento (Radioterapia, ver capítulo 3), entre otros. Los tipos de cánceres inducidos dependen principalmente de la dosis de radiación recibida, el sitio y la edad de la exposición; los tiempos de latencia entre la exposición y el desarrollo de cáncer pueden ser muy largos. También la radiación ultravioleta es carcinógena; está compuesta por rayos de menos energía que no penetran profundamente, pero es capaz de inducir cáncer a la piel. Finalmente, se consideran carcinógenos biológicos algunos patógenos. Un grupo importante es el de los virus oncogénicos. Cuatro virus de ADN han sido implicados en el desarrollo de cáncer: virus papiloma humano, virus de Epstein-Barr, virus de la Hepatitis B y virus Herpes 8. El virus tipo 1 de la Leucemia de células T del humano (HTLV-1) es un retrovirus, vale decir cuyo material genético es ARN, que también puede inducir cáncer. El Helicobacter pylori es una bacteria, destacable por ser reconocidamente carcinógena; es capaz de inducir cáncer gástrico mediante diversos mecanismos (inflamación crónica, cambios epigenéticos y producción de ciertas proteínas).

Modelos de carcinogénesis

Carcinogénesis es el proceso mediante el cual una célula normal se transforma en neoplásica. Esta transformación implica, como ya se explicó, una serie de cambios genéticos acumulativos; este proceso está particularmente bien descrito en cáncer colorrectal, en lo que se conoce como modelo de carcinogénesis de Vogelstein. Dentro de las primeras mutaciones en ocurrir están las del gen APC, que son seguidas, dentro de la transformación neoplásica, por mutaciones de otros genes, como KRAS, y luego, más adelante, de genes como PIK3CA, SMAD4 y tp53, con lo que eventualmente se genera el tumor maligno, tras etapas previas de adenoma con displasia cada vez más marcada. Este proceso tarda años en ocurrir, y la presencia de alteraciones anatómicas visibles en las etapas preinvasoras (pólipos, que histológicamente son los adenomas) dan pie para las estrategias de diagnóstico precoz del cáncer colorrectal.

Otro modelo de carcinogénesis es el de Knudson, también llamado hipótesis de dos hits. Este surgió tras la observación de ciertos síndromes de predisposición a cáncer que parecían ser heredados en forma autosómica dominante, con una alta penetrancia, como por ejemplo ocurre con el Retinoblastoma, un tumor ocular raro de la infancia. Se postuló, acertadamente, que la predisposición a cáncer era consecuencia de una mutación germinal, heterocigota, de un gen supresor de tumores. Al ocurrir un segundo “hit” o evento genético que inactive el alelo remanente (funcionante), se desarrolla el tumor. Este modelo se aplica a diversos cánceres en los cuales un gen supresor de tumores pierde su función, como ocurre en el cáncer de mama producto de la disfunción de los genes BRCA1 o BRCA2, ambos relacionados con la reparación del ADN.

Un tercer modelo es la cancerización de campo (“Field Cancerization”), que se materializó en base a observaciones hechas en pacientes con cánceres escamosos de cabeza y cuello (ej. cavidad oral, amígdala, laringe, etc.). En ellos, los tumores están rodeados de epitelio en apariencia normal, pero que contiene cambios genéticos precursores de cáncer e incluso puede ser histológicamente displástico. Se habla de un “campo” preneoplásico. Esto ocurre porque algunos de los carcinógenos que predisponen a este cáncer (ej. tabaquismo, alcohol) dañan difusamente el epitelio. Clínicamente este modelo cobra relevancia por la posibilidad de compromiso microscópico de los márgenes quirúrgicos en pacientes sometidos a cirugía como tratamiento local, y asimismo por la alta tasa de recurrencias locales y segundas neoplasias que presentan estos pacientes, a veces no en cabeza y cuello propiamente tal sino en otros órganos contiguos, pero sujetos a la misma patogenia (ej. pulmón, esófago).

FIGURA 1-1 • HITOS DE LA PROGRESIÓN DEL CÁNCER Y SUS MECANISMOS FACILITADORES.

Mecanismos de progresión del cáncer: Hitos o “Hallmarks” (FIGURA 1-1)

Los “Hitos” (“Hallmarks”) de la progresión del cáncer son capacidades biológicas adquiridas por las células cancerosas durante el desarrollo de los tumores malignos. Sirven como un modelo para comprender la progresión de la enfermedad, pero asimismo algunas de sus terapias, sobre todo sistémicas:

a. Mantención de señalización proliferativa: Los tejidos normales mantienen regulado el número de células para asegurar su correcta estructura y función. Esto se hace en parte mediante el control de la producción de señales promotoras de crecimiento. Las células tumorales pueden escapar de este control mediante varios mecanismos: producción de factores de crecimiento (estimulación autocrina), aumento del número de los receptores de dichos factores, alteración de la estructura de los receptores para que se activen sin su ligando, modificación de los segundos mensajeros de las vías de proliferación para que se activen constitutivamente, etc. Uno de los genes más frecuentemente involucrados en este hito es RAS, un oncogén que produce un segundo mensajero intracelular cuya mutación impide apagar su actividad, transmitiendo señales de proliferación en forma mantenida, sin necesitar la activación río arriba por un receptor de membrana. En el cáncer de mama, uno de los más frecuentes en adultos, la sobreexpresión de receptores hormonales se observa en aproximadamente 70% de los casos (FIGURA 1-2) y permite a los tumores que la portan utilizar las hormonas femeninas como factor de crecimiento.

FIGURA 1-2 • TINCIÓN INMUNOHISTOQUÍMICA POSITIVA PARA RECEPTORES NUCLEARES DE ESTRÓGENOS EN CÁNCER DE MAMA.

Imágenes cortesía Dra. Alejandra Villarroel, Departamento de Anatomía Patológica UC.

b. Evasión de supresores del crecimiento: Las células normales tienen supresores de su crecimiento, que las tumorales evaden. Los genes de tp53 y Rb son dos supresores de tumores prototípicos. Tienen dentro de sus funciones permitir la progresión en el ciclo celular o, por el contrario, inducir la detención del crecimiento, la apoptosis o la senescencia (un estado no proliferativo pero viable). Otros mecanismos de control del crecimiento, también evadidos por los tumores malignos, son la vía del Factor de crecimiento transformante Beta (TGF-b), que tiene efectos antiproliferativos, y las uniones intercelulares, que por sí mismas suprimen la multiplicación celular descontrolada. En esto último participan, entre otros, el producto del gen de la Neurofibromatosis tipo 2.

c. Resistencia a la muerte celular: Para mantener la integridad de los tejidos existe un mecanismo que elimina las células aberrantes mediante la apoptosis, o “muerte celular programada”. Su regulación depende de dos circuitos, uno que responde a las señales externas de muerte celular y otro que se activa por señales intracelulares; en este último participa tp53, entre otros. En la integración de estas señales participan proteínas que son miembros de la familia de BCL-2, sobreexpresada en el linfoma Folicular y de acción antiapoptótica. Para que haya apoptosis deben activarse ciertas proteínas (Caspasas, liberación al citoplasma del citocromo C, etc.) que desencadenan la desmantelación de la célula y su consumo por parte de células vecinas y fagocitos. Las células tumorales evaden la inducción de apoptosis perdiendo la función de tp53, aumentando los niveles de mediadores antiapoptóticos y/o de señales que promueven la supervivencia de la célula (ej. BLC-2), etc.

d. Inmortalidad replicativa: Para poder generar tumores macroscópicos, las células tumorales necesitan un potencial replicativo ilimitado, que no se vea detenido por la senescencia o la muerte celular. Esta “inmortalización” tiene que ver con la activación de una enzima denominada Telomerasa, que mantiene la capacidad replicativa al permitir que no se acorten los telómeros, que normalmente se encuentran en los extremos de los cromosomas, estabilizándolos, ya que fisiológicamente, se van acortando con las sucesivas divisiones celulares como un mecanismo de control de la replicación.

e. Inducción de angiogénesis: Los tumores necesitan, igual que los tejidos normales, recibir nutrientes (y oxígeno) y al mismo tiempo eliminar desechos metabólicos (y CO2). En tejidos normales, ya maduros, la angiogénesis se detiene; por el contrario, los tumores la reactivan, en lo que se conoce como “Switch angiogénico”. Los vasos sanguíneos que producen son típicamente aberrantes (ej. ramificados excesivamente, de formas distorsionadas, con barreras disfuncionantes hacia el estroma, etc.). Si bien algunos tumores clínicamente detectables son hipovasculares (ej. páncreas) y en el otro extremo hay algunos hipervascularizados (ej. riñón), en el principio de la formación de los tumores siempre se activa, precozmente, la angiogénesis. En clínica, pueden bloquearse algunos de los mediadores proangiogénicos (ej. VEGF) con terapia molecularmente dirigida (ej. anticuerpos contra VEGF o su receptor); esta estrategia ha demostrado utilidad para disminuir la progresión de diversos cánceres metastásicos (ej. cáncer colorrectal, renal, cuello uterino, etc.).

f. Activación de la invasión y metástasis: Ocurre mediante un proceso de múltiples pasos, denominado “cascada de invasión y metástasis”. Este comienza con la invasión local del tumor, la intravasación de células al torrente sanguíneo o linfático, la supervivencia de las células dentro de la circulación, la extravasación desde los vasos a los parénquimas de órganos a distancia, la formación de nidos de células metastásicas (“Micrometástasis”) y, finalmente, el crecimiento de lesiones macroscópicas, denominado “Colonización”. Para comenzar la cascada es importante la pérdida de la unión con sus células vecinas (del epitelio en carcinomas) y con la matriz extracelular; la molécula mejor caracterizada que tiene que ver con lo primero es E-cadherina. En general, para lograr dar metástasis a distancia las células epiteliales necesitan sufrir una transformación denominada “Transición epitelio mesenquimática”, que les permite, al igual que las células durante el desarrollo embrionario y la reparación de tejidos dañados (ej. cicatrización), migrar de un tejido u órgano a otro. Una vez en tejidos extraños, las células tumorales deben adaptarse a un microambiente ajeno, inducir angiogénesis, etc., para lograr una “Colonización” efectiva y así formar una metástasis clínicamente relevante. Como todos estos pasos necesitan la selección de células aptas para sortear diversos obstáculos, el proceso es altamente ineficiente, y puede tardar años, como se observa por ejemplo en los cánceres de mama luminales con baja tasa de proliferación (Ver capítulo “Cáncer de mama”).

g. Reprogramación del metabolismo energético: Las células neoplásicas reprograman su metabolismo, en un fenómeno conocido como “Efecto Warburg”, que consiste en un desvío del metabolismo de la glucosa hacia la glicólisis, sin utilizar las mitocondrias para un máximo rendimiento energético (a pesar de la presencia de oxígeno). Como consecuencia biológica, esto disminuye la producción de ATP que se obtiene del metabolismo de la glucosa, pero a cambio permite destinar productos intermediarios de la glicólisis para la síntesis de otras moléculas (ej. nucleósidos o aminoácidos), con el fin de posibilitar el crecimiento y la división celulares. Clínicamente, muchos tumores muestran un aumento en la captación de la glucosa, lo cual puede usarse con fines diagnósticos, por ejemplo, en imágenes funcionales como el PET-CT FDG (Ver capítulo “Imágenes en oncología”).

h. Evasión de la destrucción inmune: El sistema inmune es una barrera para la formación de tumores y su progresión, no solo en cánceres asociados a infecciones crónicas en inmunosuprimidos (ej. sarcoma de Kaposi en infección por VIH). Los tumores deben evadir la respuesta inmune que se monta contra ellos, que está relacionada con la inmunogenicidad de los nuevos antígenos que se producen a lo largo de su progresión, producto de sus cambios genéticos. Lo logran expresando moléculas que deprimen la respuesta inmune en su contra (ej. CTLA4, PD1, etc.) y reclutando células que deprimen la respuesta inmune (ej. Linfocitos T reguladores), entre otros mecanismos. En clínica, se están usando anticuerpos que bloquean algunas moléculas utilizadas por los tumores para disminuir la respuesta inmune en su contra (“Inmunoterapia basada en anticuerpos monoclonales”, ver capítulo 3); esto ha tenido resultados muy promisorios en el tratamiento de algunos cánceres (Ver capítulo “Melanoma”).

En el desarrollo de los tumores malignos se piensa que estos “Hitos” cuentan con dos grandes facilitadores:

i. Inestabilidad genómica, que amplifica la cantidad de cambios genéticos que pueden sufrir las células, aumentando la posibilidad de adquirir ventajas selectivas (o nuevos hitos para la progresión).

ii. Inflamación crónica, producto de la participación de células inmunitarias, que por un lado reclutan células no tumorales, que contribuyen a la progresión de la enfermedad en el microambiente tumoral (Ver más adelante) y, por otro, aumentan la producción local de mediadores que facilitan la proliferación celular y otras funciones biológicas importantes, como la angiogénesis.