Cannabis und Cannabinoide

3.6 Wirkungsweise der Endocannabinoide via Cannabinoidrezeptoren

Die Cannabinoidrezeptoren sind in der Membran lokalisiert und gehören der Klasse der 7-Transmembran-Rezeptoren an, welche an sogenannte intrazelluläre G-Proteine gekoppelt sind (s. Abb. 17). Die Art der gebundenen G-Proteine bestimmt den intrazellulären Effekt nach Aktivierung durch Endocannabinoide (oder THC). Vornehmlich sind die Cannabinoidrezeptoren an inhibitorische heterotrimere G-Proteine (Gi) gekoppelt, sodass nach der Rezeptoraktivierung eines der drei G-Proteine an die Adenylat-Cyclase bindet, diese hemmt und zur Senkung des intrazellulären Botenstoffs cAMP führt. Bezüglich der intrazellulären Effekte wird hier ein Fokus auf den CB1-Rezeptor gelegt. Nach Aktivierung des CB1-Rezeptors können zwei der drei G-Proteine auch membranständige Ionenkanäle beeinflussen, sodass weniger Calcium-Ionen in die Zelle einströmen und mehr Kalium-Ionen ausströmen. Diese Beeinflussungen bewirken insgesamt eine verringerte Erregbarkeit der Zelle, z.B. des Neurons. Die G-Proteine und andere intrazelluläre Komponenten können noch weitere intrazelluläre Signalketten beeinflussen und sogar im Zellkern die Transkriptionsgeschwindigkeit an bestimmten Genen stimulieren und so langanhaltende Effekte bewirken. Der CB1-Rezeptor kann auch Heterodimere mit anderen membranständigen Rezeptoren bilden, z.B. mit dem Adenosin-Rezeptor A2A oder dem Dopamin-Rezeptor D2, wodurch die intrazellulären Signale nach gleichzeitiger Aktivierung mit beiden Botenstoffen im Vergleich zu den Monomeren nach Aktivierung mit nur einem Botenstoff verschieden sein können. Das ergibt eine weitere Komplexität der Signalverarbeitung (Moreno et al. 2018).

Die Cannabinoidrezeptoren sind Rezeptoren, die typischerweise in der Zellmembran eingebaut sind und dort durch extrazelluläre Endocannabinoide oder durch Endocannabinoide, die in der Zellmembran präsent sind, aktiviert werden. Hier können die Endocannabinoide von der Zelle produziert werden, welche auch den Rezeptor enthält, was dann als autokrine Signalübertragung bezeichnet wird (s. Abb. 17). Endocannabinoide können aber auch auf eine benachbarte Zelle wirken, was als parakriner Mechanismus bezeichnet wird.

Abb. 17 Signalwege nach Aktivierung der Cannabinoidrezeptoren

Die Bindung der Endocannabinoide AEA und 2-AG, wie auch von THC, an die Cannabinoidrezeptoren bewirkt deren Aktivierung und das Anschalten von intrazellulären Signalwegen wie auch die Beeinflussung die Erregbarkeit, wodurch die Zellen weniger gut depolarisiert werden können. Hier im Detail ist dies für den CB1-Rezeptor dargestellt, jedoch sind die Signalwege für den CB2-Rezeptor durchaus ähnlich, wobei dieser nicht eine ausgeprägte Wirkung auf das Membranpotenzial zeigt. Die Aktivierung des CB1-Rezeptors stimuliert auch die Transkription von sogenannten „immediate early genes“ (IEG), welche Schlüsselfunktionen in neuronalen Antworten haben.

Im Nervensystem ist der parakrine Mechanismus besonders gut untersucht worden. Einen Durchbruch im Einblick in die Funktionsweise der Endocannabinoide fand ab 2001 statt (Alger 2002; Ohno-Shosaku u. Kano 2014; Lutz et al. 2015). Das Zusammenspiel von vielen Experimenten ermöglichte das Modell, das vorschlägt, dass Endocannabinoide als sogenannte retrograde Neurotransmitter agieren, wo der Botenstoff nicht wie bei den „klassischen“ Neurotransmittern von der Präsynapse zur Postsynapse den Informationstransfer vermitteln, sondern retrograd von der Postsynapse zur Präsynapse. Für das Endocannabinoid 2-AG wurde dieser Mechanismus sehr gut beschrieben und bestätigt (s. Abb. 18), während für das zweite Endocannabinoid Anandamid wahrscheinlich eher andere Signalwege aktiv sind, die hier jedoch nicht weiter besprochen werden sollen. Für 2-AG sind die Syntheseenzyme in der Postsynapse lokalisiert. Die Synthese von 2-AG wird erhöht, wenn die Postsynapse neuronal aktiviert wird und dadurch erhöhte Calciumionen-Konzentrationen vorliegen. 2-AG kommt dann in den synaptischen Spalt, und bindet und aktiviert an der Präsynapse den CB1-Rezeptor. Diese Aktivierung bewirkt, dass weniger Calciumionen in die Präsynapse einströmen können, und somit wird die Präsynapse in seiner Aktivität gehemmt, mit der Konsequenz, dass weniger Neurotransmitter präsynaptisch ausgeschüttet werden. Der Effekt dieser Ereignisse bewirkt also eine Herabsetzung der neuronalen Transmission genau an jener Synapse, wo 2-AG postsynaptisch aufgrund neuronaler Aktivität synthetisiert und ausgesendet wurde. Dieses retrograde Signal von 2-AG stellt eine negative Rückkopplung dar und hilft, dass keine exzessive neuronale Transmission stattfinden kann. Diese Sichtweise ist dann besonders offensichtlich, wenn eine exzitatorische Synapse vorliegt, wo Glutamat ausgeschüttet wird. Interessanterweise ist diese negative Rückkopplung zeitlich beschränkt und hat eine Dauer von nur wenigen Sekunden, da 2-AG präsynaptisch abgebaut wird und da die 2-AG Synthese stoppt, nachdem die postsynaptische Calciumkonzentration gesunken ist. Diese Prozesse illustrieren sehr eindrücklich die oben besprochenen Besonderheiten des Endocannabinoid-Systems, welches eine räumliche Restriktion und zeitlichen Dynamik als Charakteristikum hat.

Abb. 18 Zell-Zell-Kommunikation über Endocannabinoide

Endocannabinoide können in vielfacherweise die Zell-Zell-Kommunikation vermitteln. (A) Autokrin, (B-C) parakrin und (D) wahrscheinlich auch endokrin über den Blutstrom. Von besonderem Interesse ist Wirkung als retrograder Neurotransmitter (C), wodurch die „klassische“ Neurotransmission (von der Präzur Postsynapse) durch die Endocannabinoide, insbesondere 2-AG, retrograd (von der Postzur Präsynapse) gehemmt wird. Dieses Prinzip kann an verschiedenen Typen von Synapsen stattfinden, z.B. glutamatergen und GABAergen Synapsen.

Es sei hier noch betont, dass diese Art von Unterdrückung der Neurotransmission sowohl an exzitatorischen (glutamatergen) wie auch an inhibitorischen (GABAergen) Synapsen stattfindet, da der CB1-Rezeptor an beiden Typen von Synapsen lokalisiert ist. Mit diesem eben beschriebenen Mechanismus können zahlreiche Endocannabinoid-vermittelte physiologische und pathophysiologische Prozesse plausibel erklärt werden. Zum Beispiel kann die Prädiktion gestellt werden, dass der Verlust von CB1-Rezeptoren auf glutamatergen Synapsen wahrscheinlich zu einer Situation im Gehirn führt, wo die neuronale Erregbarkeit gegenüber der neuronalen Hemmung ein Übergewicht gewinnen kann und so auch die Empfindlichkeit für einen epileptischer Anfall erhöht ist. In der Tat, mutante Mäuse mit genetischer Deletion des CB1-Rezeptors in glutamatergen Neuronen des Neokortex zeigen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber induzierten epileptischen Anfällen (Monory et al. 2006). Ebenfalls ergaben Analysen von Hippocampus-Gewebe von Epilepsiepatienten verringerte CB1-Rezeptoren Expression spezifisch auf glutamatergen Synapsen (Katona 2015). Diese Daten legen nahe, dass die Stimulation des CB1-Rezeptors mit THC anti-epileptische Aktivität haben sollte. Von Haschisch wird beim Menschen berichtet, dass es anti-epileptische Wirkungen zeigen kann. Jedoch zeigt die Praxis, dass nur ein geringer Anteil der Patienten diese lindernden Effekte von THC erfahren können, während andere Patienten keine oder sogar adverse Effekte berichten. In Versuchen bei Nagern kann das bestätigt werden, dass abhängig vom angewendeten Epilepsiemodell sowohl lindernde wie auch verstärkende Effekte beobachtet werden; die Ursachen dieser diverseren Wirkungen sind nicht genau ergründet. Diese Beobachtungen können sehr gut darstellen, dass die Rolle des Endocannabinoid-Signals bzw. die direkte Stimulation des Cannabinoidrezeptors durch THC in einem bestimmten pathophysiologischen Prozess nicht unbedingt übertragbar ist. Das macht die Pharmakologie von THC kompliziert und kann starke Dosisabhängigkeiten zeigen.

Diese Dosisabhängigkeit soll mit einem Beispiel dargestellt werden. Aus Beobachtungen am Menschen und im Tier ist sehr gut bekannt, dass niedrige Dosen von THC angstlösend (anxiolytische) wirken, während hohe Dosen angstauslösend (anxiogen) wirken. Der hier zugrunde liegende Mechanismus ist, dass THC (oder andere CB1-Rezeptor-Aktivatoren) bei niedriger Dosis scheinbar zuerst die CB1-Rezeptoren auf den exzitatorischen glutamatergen Synapsen aktiviert und dort die glutamaterge Neurontransmission vermindert (Rey et al. 2012). Dadurch vermindern sich die Erregbarkeit des Gehirns und damit die Ängstlichkeit. Bei hoher THC-Dosis werden dann aber auch die CB1-Rezeptoren auf den inhibitorischen GABAergen Synapsen aktiviert, verringern dadurch die GABAerge Neurotransmission und verstärken somit die Erregbarkeit des Gehirns. Dadurch kann die Ängstlichkeit erhöht werden oder es kann sogar eine Panikattacke induziert werden.

In den letzten Jahren wurde in zahlreichen Untersuchungen die Rolle des Endocannabinoid-Systems in der Regulation der synaptischen Transmission beschrieben. Es sprengt hier den Rahmen, ins Detail zu gehen, aber es sei nur bemerkt, dass das Endocannabinoid-System auch auf Astrozyten aktiv ist und aus dieser Position die Neurotransmission von der Präzur Postsynapse beeinflussen kann (Metna-Laurent et al. 2015). Ebenfalls ist das Endocannabinoid-System in weiteren Neurotransmittersystemen, wie dem serotonergen, cholinergen, und noradrenergen System aktiv. Ebenfalls ist zu erkennen, dass der CB1-Rezeptor nicht in allen Neuronen eines bestimmten Neurotransmittersystems exprimiert ist, und somit wahrscheinlich nur in bestimmten neuronalen Projektionen des jeweiligen Neurotransmittersystems aktiv ist. Diese Eigenschaften ermöglichen dem Endocannabinoid-System, in vielfältiger Weise neuronale Funktionen zu regulieren (Lutz et al. 2015). Ein weiterer interessanter Aspekt ist die Lokalisation des CB1-Rezeptors in postsynaptischen Bereichen, wo zwar die Expression im Vergleich zu der präsynaptischen Expression außerordentlich gering ist, aber trotzdem funktional präsent ist (Maroso et al. 2016; Njoo et al. 2015).

Kürzlich wurde der CB1-Rezeptor auch in intrazellulären Membrankompartimenten nachgewiesen. Besonders interessant ist das Vorkommen in der inneren Membran der Mitochondrien, die „Kraftstoffzentrale“ der Zelle, wo die Aktivierung des CB1-Rezeptors die Atmungskette inhibieren kann und somit die Bereitstellung von Energie in Form von ATP beeinflussen kann, was im Gehirn, welches mehr als 20% des Energiegrundumsatzes verbraucht, besonders wichtig ist (Bérnard et al. 2012).

3.7 Weitere (Endo-)​Cannabinoidrezeptoren

Endocannabinoide, insbesondere Anandamid, besitzen die besondere Eigenschaft, nicht nur CB1- und CB2-Rezeptoren aktiveren zu können, sondern auch zwei weitere Rezeptoren, den membranständigen TRPV1 („transient receptor potential vanilloid receptor type 1“) und den nukleären Rezeptor PPARY (Peroxisomen-Proliferator-aktivierter Rezeptor-Ggamma) (s. Abb. 16). Der „Orphan“ G-Protein gekoppelte Rezeptor GPR55 wurde ebenfalls beschrieben, neben anderen Substanzen auch Anandamid als Aktivator zu haben. Diese Beobachtungen lassen die Komplexität der Endocannabinoide als Botenstoffe erahnen, wo Anandamid an mindestens fünf verschiedene Rezeptoren binden kann. Auch sind die Rezeptoren der Endocannabinoid-artigen Botenstoffe, wie PEA and OEA, noch nicht wirklich verstanden und bedürfen weiterer Forschungen. Ebenso noch nicht verstanden sind die Rezeptoren für die vielen „nicht-psychotropen“ Cannabinoide, wie Cannabidiol (CBD), Cannabidivarin (CBDV) usw., was sehr wichtig ist, um neue Einblicke in deren Wirkungsmechanismen und therapeutische Effekte zu bekommen.

3.8 Das Endocannabinoid-System und die Homöostase des Organismus

Das Endocannabinoid-System hat die Eigenschaft, auf innere und äußere Reize zu reagieren und in einer negativen Rückkopplung den Ursprungszustand wieder zu erreichen (Lutz et al. 2015). Das System hilft also, die Homöostase des Organismus zu erhalten. Wenn dieser Rückkopplungsmechanismus nicht mehr funktionstüchtig ist, kann es zu einer pathologischen Verschiebung kommen, zu einem Krankheitszustand, ein neuer Gleichgewichtszustand in einem pathologischen Bereich, auch Allostase genannt (Lutz et al. 2015). Es gibt zahlreiche experimentelle Hinweise, dass in der Tat das Endocannabinoid-System in dieser Art funktioniert. Eine Überaktivierung wird z.B. mit Adipositas (Piazza et al. 2017; Ruiz de Azua und Lutz, 2019) und Sucht (eine Dysregulation des Belohnungssystems) (Schneider et al. 2015) in Verbindung gebracht, eine Unterfunktion mit Depression, Angststörungen und Epilepsie (Lutz et al. 2015) (s. Abb. 19).

Ein Beispiel für die Effekte einer erhöhten Aktivität des Endocannabinoid-Systems soll hier erwähnt werden (Schneider et al. 2015). Hier wurde eine Rattenmutante charakterisiert, welche einen mutanten CB1-Rezeptor besitzt, welcher nach Aktivierung ein verstärktes intrazelluläres Signal generiert. Diese Rattenmutanten zeigten im Vergleich zu den Kontrollratten erhöhtes Risikoverhalten, erhöhte Impulsivität, und Sensitivität zu Belohnungsverhalten. Interessanterweise ist auch bekannt worden, dass die Aktivität des Endocannabinoid-Systems während der Adoleszenz im Vergleich zum adulten Organismus erhöht ist. Die Rattenmutante stellt sozusagen einen adulten Organismus dar, der noch in einem adoleszenten Verhalten verblieben ist. Andererseits können wir auch schießen, dass die Aktivität des Endocannabinoid-Systems während der Adoleszenz Verhaltensweisen reguliert, und dass mögliche äußere Einflüsse (z.B. durch Cannabiskonsum) die natürlichen Verhaltensweisen empfindlich beeinflussen können.

Abb. 19 Das Endocannabinoid-System in der Regulation der Homöostase

Hier wird die Arbeitshypothese formuliert, dass das Endocannabinoid-System für die Aufrechterhaltung der normalen Homöostase mit einer optimalen Aktivität arbeiten muss. Pathologische Prozesse können zu Verschiebungen der Aktivität des Endocannabinoid-Systems führen (das Erreichen eines neuen pathologischen Gleichgewichts, auch Allostase genannt), wobei noch nicht geklärt ist, ob diese Verschiebung der Aktivität die Ursache oder die Folge der Pathologie ist.

3.9 Das Endocannabinoid-System als Stressbewältigungssystem

Das Prinzip der Anpassung und das Wiederherstellen der Homöostase kann auch mit der folgenden Beobachtung unterlegt werden. Mausmutanten, welchen der CBi-Rezeptor in neokortikalen Neuronen fehlt, sind – wie oben schon dargestellt – empfindlicher, epileptische Anfälle zu bekommen (Monory et al. 2006). Diese Mäuse wurden auch in einem Verhaltensparadigma untersucht, um die Ängstlichkeit zu testen (Jacob et al. 2009). Hierzu wurden die Tiere in ein weißes, offenes Feld von ca. 40 cm x 40 cm platziert, und die Bewegungsaktivität und das Aufrichten (um sich zu orientieren und zu putzen) wurden innerhalb von 10 min quantifiziert (s. Abb. 20). Bei Dunkelheit (0 Lux), wo der Stress für die Mäuse sehr gering ist, konnte kein Unterschied zwischen Mutanten und Wildtyp-Kotrollmäusen beobachtet werden, woraus geschlossen werden kann, dass in dieser Situation der CB1-Rezeptor keine Rolle spielt. Wird derselbe Test jedoch bei 700 Lux durchgeführt, zeigen die Mutanten weniger Bewegungsaktivität (Erhöhung der Bewegungslosigkeit) und eine geringere Anzahl des Aufrichtens. Unter dieser Stressbedingung (bei 700 Lux) entfaltet der CB1-Rezeptor offensichtlich eine Rolle, um den Stress zu „puffern“ und normale Bewegungsaktivität und Aufrichten zu erreichten, was in den Mutanten nicht der Fall ist. Das Endocannabinoid-System ist also ein Stressbewältigungssystem, welches erst bei einer bestimmten Intensität von Stress eine physiologische Funktion einnimmt.

Abb. 20 Rolle des Endocannabinoid-Systems bei Stress

Erst bei erhöhtem Stress (Maus im offenen weißen Raum, bei einer Lichtstärke von 700 Lux) ist sichtbar, dass der CB1-Rezeptor eine Funktion in der Normalisierung von Bewegungsaktivität und Exploration (Aufrichten) besitzt.

Der Kürze dieses Kapitels geschuldet, konnten nicht alle Funktionen des Endocannabinoid-Systems beschrieben werden. Ausführliche Überblicksartikel können weiterführende Literatur bereitstellen. Das Endocannabinoid-System kann zusammengefasst die unten dargestellten physiologischen Funktionen übernehmen (Di Marzo 1998; Lutz et al. 2015). Zentral im Konzept der Funktionsweise des Endocannabinoid-Systems sind die räumliche Restriktion und die Dynamik der Aktivität.

Die Rolle des Endocannabinoid-Systems

Ein modulatorisches Signalsystem des Körpers, das „bei Bedarf“ aktiviert wird für das

Entspannen (Reduktion von Schmerz und Körpertemperatur),

Ausruhen (Reduktion der Bewegungsaktivität),

Anpassen/Vergessen (Erholung von internem und externem Stress),

Schützen (Reduktion von Entzündungen und übermäßiger Aktivität von Neuronen),

Essen (Erhöhung von Hunger, Essen und Energiespeicher).

Literatur

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