Read the book: «Карманный справочник врача. Основы геронтологии»

© Новоселов В.М., Донцов В.И., Крутько В.Н., текст, 2024

© Оформление. ООО «Издательство «Эксмо», 2024

* * *

Предисловие

Население планеты быстро постарело в течение ХХ века, и этот процесс продолжает набирать неумолимый ход. Этот глобальный процесс (количество людей старше 60 лет к 2050 году увеличится не менее чем в 3 раза и достигнет 2 млрд человек, когорта лиц старше 85 лет увеличится за тот же период в 4 раза, а количество долгожителей старше 100 лет – в 7 раз) ведет к существенным последствиям:

• увеличению соотношения числа людей, которые уже в силу возраста не могут участвовать в общественном производстве, и количества работающих;

• росту количества людей, имеющих возраст-ассоциированные заболевания, механизмы формирования которых встроены в механизмы старения, по сравнению с когортами практически здоровых лиц;

• увеличению количества людей, требующих постоянной медицинской и социальной помощи по сравнению с теми, кто может и должен оказывать эту самую помощь.

Во всем мире закономерно и значительно увеличатся затраты на диагностику и лечение возрастзависимой патологии, основной причины заболеваемости, болезненности, инвалидизации и смертности в подавляющем большинстве стран мира. Увеличение числа пациентов пожилого и старческого возраста с грузом хронических заболеваний, снижение работоспособности, как физической, так и когнитивной активности, нарушение социальной адаптации, повышение зависимости от постоянной помощи – все это требует особого внимания со стороны нашего государства, его институтов и всего научного общества.

Направленность усилий на активную и полноценную жизнь стареющего населения также является достойной и своевременной задачей для большого клинического сообщества нашей страны. Поэтому необходимы глубокие знания науки о старении (фундаментальной геронтологии) всем современным врачам и ученым. Данная книга, которую авторы, известные геронтологи нашей страны В. М. Новоселов, В. М. Донцов, В. Н. Крутько, позиционируют именно как учебник, посвящена основам геронтологии, она будет полезна студентам высшей медицинской школы, врачам различных специальностей, а также всем, кто хочет правильно выстроить понимание знаний о процессах старения.

Юрий Владимирович Конев,

врач-гериатр, доктор медицинских наук,

профессор кафедры поликлинической терапии

Московского государственного медико-стоматологического университета

Основные термины и сокращения

Активное долголетие – сохранение физической и психической работоспособности у людей пожилого и старческого возраста. Часто можно услышать об успешном старении, когда человек сохраняет здоровье и максимальную независимость от помощи в самом преклонном возрасте. Считать ли это нормой, когда мы видим, что подавляющее большинство людей по мере старения приобретают возрастзависимые заболевания, функциональные дефициты и зависимость от постоянной помощи, – сегодня острый вопрос фундаментальной геронтологии.

Антивозрастная медицина – новое и активно развивающееся направление в медицине, ставящее целью продление здоровой жизни людей, уменьшение груза возрастзависимых заболеваний и функциональных ограничений, снижение зависимости от медицинской и социальной помощи в старших возрастах.

Биологический возраст (БВ) – суммарный сохранившийся на данный возраст функциональный ресурс органов и систем. Рассчитывается в годах, соответствующих уровню возрастных среднестатистических показателей для данной возрастной когорты.

Биомаркер старения (БМ) – показатели старения, закономерно и значительно изменяющиеся с возрастом для всех представителей вида (без исключения) и имеющие малый межиндивидуальный разброс.

Возрастзависимые заболевания (ВЗЗ) или возраст-ассоциированные заболевания и синдромы, их часто еще называют возрастными болезнями, – это заболевания и состояния, проявления и тяжесть течения которых имеет тесную зависимость от возраста человека. Список довольно большой, наиболее частые: сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2-го типа, нейродегенеративные заболевания – болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, – онкозаболевания, остеопороз и его клинические последствия – переломы, саркопения, динапения, синдром старческой хрупкости (старческой астении).

Геронтология – наука о старении, раздел биологии и медицины, изучающий закономерности старения организма, в т. ч. организма человека. Термин введен российским ученым, нобелевским лауреатом И. И. Мечниковым в 1903 году. Геронтология имеет максимально междисциплинарный подход, фундаментальный характер, но самое прикладное значение.

Геропротекторы (ГП) – средства и методы воздействия, увеличивающие ПЖ и ее здоровой составляющей, снижающие скорость и/или проявления процессов старения, увеличивающие МПЖ.

Долгожительство – период жизни в возрасте 90 лет и старше.

Жизнеспособность – устойчивость организма как к внешним, так и к внутренним повреждающим факторам.

Интенсивность смертности. Так как вероятность смерти всегда меньше 1 (100 %), используют не ограниченный сверху показатель интенсивности смертности как отношение числа доживших до предыдущего периода к дожившим до следующего оцениваемого периода (с периодом 1 год, 5 или 10 лет).

Максимальная продолжительность жизни (МПЖ) – возраст максимального дожития для особей данного вида. Считается, что можно МПЖ определять как зарегистрированную рекордную ПЖ в истории человечества. Но практически ввиду высокой сомнительности данных как об этом рекорде, так и о других рекордах (например, кавказское долголетие имело примеры дожития свыше 160 лет) лучше, видимо, определять как возраст вымирания стандартной когорты (100 000 человек). Также можно предложить использовать в качестве МПЖ возраст дожития до определенного процента от начальной когорты, например, до 1 % или 0,1 %.

Медиана ПЖ – возраст дожития 50 % родившихся.

Механизмы старения – конкретные проявления действия причины в конкретных условиях существования вида, они различны для разных клеток и тканей организма.

Общий закон старения. Снижение жизнеспособности (как и повышение вероятности гибели) с возрастом описывается формулой Гомперца (зависимость выведена в 1825 году), которая позднее была дополнена коэффициентом Мейкема. Этот коэффициент учитывает внешнюю или фоновую смертность, не зависящую от процесса старения.

Ожидаемая продолжительность предстоящей жизни (ОПЖ) – вероятностный показатель или прогнозируемое число лет, которое в среднем предстоит прожить человеку из когорты людей, доживших до определенного возраста, при условии, что уровни смертности во всех возрастах в будущем останутся такими же, как в рассматриваемом году.

Постарение населения – повышение доли старших возрастных групп в популяции, причинами которого являются два процесса: снижение рождаемости и рост продолжительности жизни.

Прогерии – это крайне редкая и одновременно неоднородная группа синдромов ускоренного старения: аутосомно-доминантное расстройство, синдром Хатчинсона-Гилфорда (или детская прогерия) и синдром Вернера (о нем часто говорят как о прогерии взрослых).

Скорость старения – скорость повышения интенсивности смертности с возрастом. Видовой признак, как и продолжительность жизни (ПЖ). Количественно вычисляется по коэффициентам формулы Гомперца, наклону кривой интенсивности смертности (в полулогарифмических координатах экспонента превращается в линейность) и по приращению интенсивности смертности (разница соседних значений интенсивности смертности). График скорости старения представляет собой прямую (в полулогарифмическом масштабе) с периода окончания роста и развития (15–20 лет) до возраста долгожительства (90–95 лет). После границ этого возраста снижается скорость старения или появляется большое количество недостоверных данных с завышенными возрастами, что, судя по большому количеству разоблаченных долгожителей, более вероятно.

Смертность – результат уязвимости организмов от внешних и внутренних повреждающих факторов. Характеризуется вероятностью смерти для данного возраста и показателем интенсивности смертности.

Старение – механизмы и процессы, ведущие к снижению жизнеспособности с возрастом, проявляющиеся повышением уязвимости организма и риска его гибели от любых причин.

Стохастические процессы – вероятностные, случайные процессы, не имеющие в геронтологии конкретных и точно оформленных механизмов, как и точной причины.

Функциональный БВ (ФБВ) – показатели БВ, измеряемые по состоянию функций организма, могут существенно изменяться в ходе тренировок (сила кисти, скорость бега и ходьбы, жизненная емкость легких, когнитивные способности и пр.).

Энтропия. Несмотря на то, что термин имеет множество значений, в геронтологии – это мера неупорядоченности структурных элементов системы, которые противостоят принципам этой организации. Часть геронтологов признает закономерное повышение энтропии в онтогенезе как основную причину старения организма.

Наука о старении

Определение геронтологии

Геронтология (от греч. γέρον, γέροντος – «старец» и logos – «учение») – раздел биологии и медицины, изучающий закономерности старения живых организмов – биологические, физиологические, генетические. В центре внимания этой науки – изучение старения вида Homo sapiens, у которого также изучают психологические, социальные, культурные, экономические стороны процесса старения. Само определение термина «старение» носит крайне разнородный характер, в него часто пытаются включить причины, механизмы, проявления и эволюционную значимость феномена. Термин фактически не имеет границ, а сам он возник задолго до научного изучения феномена старения.

Гносеология – наука о сущности и методах познания – указывает, что в определении любого понятия, явления прежде всего должна отражаться его сущность. Сущность проявлений старения как разрушительного процесса была известна с древности и определялась философами как «утрата жизненной силы» или «энтелехии» Аристотеля. В настоящее время необходимым и достаточным определением старения служит снижение общей жизнеспособности организма с возрастом. Жизнеспособность – это устойчивость организма к внешним и внутренним повреждающим факторам, уровень сохранения функций органов и систем организма для определенного возраста. Можно сказать, что жизнеспособность – это адаптационные возможности организма конкретного возраста в процессе его индивидуального развития. Отсюда следует вывод, что старение есть онтогенетический процесс, под которым понимается индивидуальное развитие организма от зачатия до окончания его жизни.

Причина старения любых сложных систем известна как 2-й закон термодинамики: со временем энтропия (мера хаоса) любой системы только повышается, на смену порядку приходит хаос и последующий распад системы. Живые системы самовосстанавливаются, поглощая энергию и вещества из внешней среды. За счет метаболизма, клеточного деления и регенерации осуществляется восстановление молекул, сложных структур органов и тканей. Таким образом, причина старения живых систем (организмов) – недостаточная степень самообновления. Часть клеток не делится (нервные клетки), не происходит полная репарация и регенерация всех повреждений. Есть организмы, у которых обновляются все структуры – они не стареют (например, малоподвижный полип гидра), и с возрастом вероятность их гибели не растет. Стоит обратить внимание, что это не означает, что гидры не погибают, вернее всего сказать так: их гибель зависит не от их возраста, а от других факторов внешней среды.

Из сущности явления обычно можно вывести и его количественное исчисление: так, учитывая количественное снижение уровня физиологических функций с возрастом, можно количественно измерять скорость старения (БВ). Так как снижение жизнеспособности означает повышение уязвимости, то для популяции вероятность смерти в определенном возрасте служит количественным показателем скорости старения для этого возраста.

Содержанием процесса старения являются конкретные структурные изменения на всех уровнях организма, от молекулярного до органного и системного. Это же отражается на ухудшении всех функций организма.

Таким образом, можно дать определение старения – это естественный процесс снижения общей жизнеспособности организма с его возрастом, проявляющийся повышением уровня его уязвимости.

В геронтологии соединились самые разные научные подходы и научные дисциплины. Это одно из самых междисциплинарных знаний, которое включает следующие фундаментальные дисциплины: общую биологию, молекулярную биологию, эволюционную биологию, генетику, биохимию, физиологию, патофизиологию, гистологию, демографию и социологию, психологию и гериатрию, а также формирующиеся в настоящий момент антивозрастную медицину и фармакологию.

К изучению проблемы старения и расширения границ видовой продолжительности жизни человека традиционно примыкает множество самых различных как научных, так и паранаучных направлений (например, биохакинг).

История развития геронтологии

История вопроса создания любой науки, особенно такой молодой, но одновременно уходящей корнями в древность, как геронтология, очень важна, ведь именно она позволяет не только посмотреть назад и оценить, как далеко мы ушли от поисков философского камня, сколько понять траекторию движения в будущее.

В истории геронтологии можно выделить три этапа.

Первый (донаучный) этап длился с момента осознания человеком своего старения и желания продлить свою жизнь до начала появления первых научных работ ХIX века, которые мы упоминаем и сегодня.

Основой современных научных воззрений на сущность жизни и бытия вообще является учение о развитии, изменении, эволюции, прогрессе всего сущего, что, впрочем, было известно еще в глубокой древности: «Все находится в движении, все течет, нет отдыха и покоя» (Гераклит Эфесский, 480 год до н. э.). Но почему, наряду с несомненным прогрессом и усложнением жизни в целом, мы всюду встречаемся и с его противоположностью – старением? Интерес к общим теориям старения отражает именно этот глубинный взгляд на фундаментальные основы бытия.

Гиппократ (около 460 года до н. э. – около 370 года до н. э.), заложивший основы медицины именно как науки, имя которого связано с медицинскими трактатами, известными нам как «Гиппократовский корпус», уже указывал на болезни старости. Это говорит о том, что и в древности люди доживали до преклонного возраста. В трудах выдающегося римского врача Галена (129 год – около 216 года н. э.) также есть вопросы, которые мы сегодня можем с уверенностью отнести к гносеологии геронтологического знания. Гален рассматривал процесс старения как естественный процесс, продолжающийся всю жизнь человека; он указывал, что путь к старости индивидуален, а здоровье с юности – основа крепкого здоровья в старости.

Гален считал, что профилактика болезней, ходьба, умеренный бег и простая диета – основа здоровой старости. Он уверенно полагал, что в организме происходят постепенные процессы разрушения за счет внутренних проблем и что причины этого разрушения присутствуют в организме с самого начала. Стоит обратить внимание на то, что этот римский врач приводит два случая долголетия: доктора Антиоха, который все еще практиковал после восьмидесяти лет, и Телефуса, который дожил до 100 лет с хорошим качеством жизни (эти и другие подобные примеры доказанного дожития до возраста старости и даже долголетия разбивают любые представления о том, что раньше люди долго не жили; вероятно, по данному вопросу стоит всегда давать более подробные пояснения). Гален отмечает, что их достижения в ПЖ иллюстрируют успех принципов, которые он изложил в своих трудах. Одновременно он посмеивался над теми, кто утверждал, что может продлить жизнь на неопределенный срок. Смерть, подчеркивал Гален, неизбежна, поскольку «тело само по себе ухудшается», но жизнь все-таки может быть продлена.

Позднее, в IX веке, трактат Галена о гигиене был переведен Хунайном ибн Исхаком на арабский язык. Основные принципы в отношении ухода за престарелыми людьми опубликовал и Авиценна в 1025 году в своем «Каноне медицины».

Позднее, уже в 1489 году, появилась «Gerontocomia» итальянского анатома Zerbi, в 1536 году появляется монография Van Stromer. Философ Bacon (Фрэнсис Бэкон, 1561–1626) также уделял внимание вопросам старости. Затем были труды Floyer (1725), Fisher (1754, 1760, 1762), Seiler (1799), Meckel (1800), Philites (1808), Canstant (1836), Durant-Fardel (1854), Charcot (1874).

Одним из древнейших объяснений главной причины старения как явления, присущего живым организмам, явилось учение о «жизненной силе (тепле)» («энтелехия» Аристотеля), которая имеет тенденцию только растрачиваться со временем, не обновляясь, для любого родившегося организма.

По Бюргеру, эта «энтелехия» проявляется в виде двух зачатков – жизни и смерти. Эти представления послужили основой развития всего комплекса теорий «изнашивания» организма – от Мопа (1888) и Гертвига (1914), считавших, что «организм изнашивается, как машина», до современных теорий изнашивания, искавших конкретный материальный субстрат такого «изнашивания» – изнашивание уникальных клеток, генов и пр.

Нельзя не видеть преемственности между термином «жизненная сила» и терминами «жизнеспособность» и «жизненность», являющимися главными для медицины, биологии и геронтологии. Аналогичным образом двойственная «энтелехия» соответствует антагонистичности катаболизма и анаболизма, или противоположности системного процесса разрушительного старения и противостоящего ему комплекса приспособлений и повышения жизненности организма – «витаукта» (В. В. Фролькис, 1975).

Начало второго, научного, этапа определяется тем, что появляется метод количественной оценки процесса старения, т. е. у человечества появляется его цифровое обозначение. Известно, что там, где появляется цифровизация, и начинается любая наука. Интересно, что именно общая идея спонтанной утраты «жизнеспособности» является в настоящее время краеугольным камнем всей научной геронтологии. Эта идея была, в частности, положена в основу знаменитой формулы Б. Гомперца (1825), наиболее точно описывающей смертность человека и, видимо, большинства других организмов. Являясь специалистом по страхованию жизни, Гомперц теоретически вывел необходимую для его занятий формулу смертности; экспоненциальное повышение смертности с возрастом, что является наиболее общим свойством старения до настоящего времени, и лежит в основе определения термина старения как процесса, сопровождающегося повышением смертности с возрастом.

Б. Гомперц же отмечал сходство кривых изменения смертности и энтропии, а А. Комфорт в своей знаменитой, ставшей классической «Биологии старения» (1967) прямо пишет о том, что загадочная «энтелехия» и «жизненность» на современном уровне понимания могут быть сведены к достаточно конкретному, хотя и не вещественному субстрату: «В настоящее время представляется вполне вероятным, что информация, содержащаяся в клетках, и есть та самая “биологическая энергия”, существование которой предполагалось ранее и о которой думали, что она растрачивается с возрастом».

Большая серия работ по омоложению была выполнена на многоклеточных животных, обладающих хорошей способностью к регенерации утраченных частей тела. Так, в опытах Коршельта (1925) периодическое отрезание части тела у планарий приводило к регенерации утраченных частей и к 20-кратному продлению жизни. Еще бóльшие успехи были достигнуты в опытах на одноклеточных животных. Например, Гартман (1928) посредством 130 периодических ампутаций тела амебы сдерживал ее от деления и таким образом продлил жизнь в 65 раз.

Многими исследователями было показано, что целый ряд нарушений обмена веществ и функций органов и систем в стареющем организме являются обратимыми, что открыло путь для исследований по биостимуляции как отдельному направлению в геронтологии. Некоторые препараты клеточной и тканевой терапии, а также цитотоксические сыворотки, относящиеся к группе биологических стимуляторов, обладают высокой активностью и способностью замедлять процессы старения, активируя функции тканей. С целью активации элементов соединительной ткани и иммунной системы академик А. А. Богомолец в 1938 году разработал и внедрил в практику медицины антиретикулярную цитотоксическую сыворотку, которую успешно используют для замедления процессов старения. Академик В. П. Филатов предложил метод получения из животных и растительных тканей препаратов тканевой терапии, или неспецифических биостимуляторов.

Тесно примыкают к работам по биостимуляции исследования по влиянию стресса на старение. Разрабатывались целые теории, рассматривающие старение как «хронический стресс». Однако большее значение, видимо, имеет направление по изучению механизмов адаптации, когда стресс является только одним из этапов процесса адаптации в целом.

На важную роль иммунной системы в старении обращали внимание давно, в частности, великий русский иммунолог и биолог старения И. И. Мечников, но все попытки создать иммунные теории старения и даже выяснить конкретные механизмы влияния иммунитета на старение до последних лет оказывались несостоятельными.

Российский врач Иоганн фон Фишер (1685–1772), лейб-медик и главный директор медицинской канцелярии в Санкт-Петербурге, в своих книгах уделял внимание вопросам старости. Достойна упоминания деятельность и князя Парфения Николаевича Енгалычева (1769–1829), который написал монографию «О продолжении человеческой жизни, или Средство, как достигнуть можно здоровой, веселой и глубокой старости», эта книга пользовалась популярностью и неоднократно переиздавалась, впервые вышла в Москве в 1802 году.

Стоит подчеркнуть, что это были другие времена, когда даже названия болезней были другие, а врачи выделяли до 300 видов горячек и лихорадок. Это были времена, когда все было другое: не только названия болезней, но и сами болезни были другими, другие люди, другие врачи и, наконец, даже другой язык, например, респираторные заболевания описывались под различными названиями: «морового поветрия», «повальной болезни», «заразной горячки» и «катаральной лихорадки». Часто эпидемии гриппа, да и любые другие, шли в разделе общественного уклада как очередная Божья кара.

XVIII–XIX века были славным временем, когда Россия принимала множество иностранных медиков, которые становились истинно русскими не только врачами, но гражданами нашей страны. Ф. О. Рускони, С. И. Швенсон, И. П. Франк и, конечно, Яков Васильевич Виллие (1768–1854). Это имя – псевдоним, данное ему при рождении имя – Джеймс Уайлли. Последний приехал в Россию из Шотландии в конце 1790-х годов, начав службу с полкового врача, и не только тридцать лет возглавлял ВМА, был директором Медицинского департамента Военного министерства, но и участвовал в 50 сражениях.

До революции 1917 года изучением старения, тем, что сегодня называют геронтологией, в Российской империи занимались Н. А. Холодковский, И. Р. Тарханов, В. В. Завьялов, С. И. Метальников, Н. А. Белов и даже сам Д. И. Менделеев. После событий 1917-го изучение старения в нашей стране связано с именами А. А. Богомольца, М. С. Мильмана, И. И. Шмальгаузена и З. Г. Френкеля.

Современный этап развития геронтологии часто связывают с именем русского ученого И. И. Мечникова. Именно он концентрированно подал свою мысль, что у данной науки именно практические задачи – сделать так, чтобы человек жил дольше в состоянии здоровья. В моей библиотеке, в которой много дореволюционных изданий, есть его мировоззренческая книга «Этюды о природе человека», изданная в Москве в сентябре 1908 года, и это уже третье издание, что говорит о высокой популярности ученого и его идей в Российской империи до Первой мировой войны.

Опыты русского биолога Порфирия Ивановича Бахметьева (1860–1913) по изучению анабиоза при охлаждении рукокрылых вызвали огромный интерес в 1901 году именно в связи с возможным поиском путей долголетия для людей.

Начавшаяся более века назад Гражданская война в России (1918–1923), истоком которой был Октябрьский переворот 1917-го на исходе Великой войны (так в Европе называют Первую мировую), привела не только к бесчисленным жертвам народов нашей страны (оценки доходят до 22–25 млн человек), но и к эмиграции бесчисленного количества ученых и врачей, имен которых мы даже не знаем, но которые могли бы служить стране еще много и много лет. Среди них был и геронтолог В. Г. Коренчевский (1880–1959). Именно он позднее создал «Клуб изучения старения», который впоследствии назывался «Британским обществом по изучению старения». Владимир Георгиевич также стал основателем Международной геронтологической ассоциации.

В 1924 году в СССР издали книгу профессора Н. А. Белова, заведующего физиологической лабораторией Государственного института мозга и психической деятельности в Петрограде, «Физиология типов» (издательство «Красная книга») под редакцией выдающегося невролога и нейрофизиолога всех времен и народов академика В. М. Бехтерева (1857–1927) и с его предисловием. Тут речь шла именно о тех закономерностях, которых не хватает современной науке о старении, – о роли конституции (соматотипов) в оформлении клинической картины старости.

В нашей стране бурное развитие геронтологии, в том числе и экспериментальной геронтологии человека, закономерно началось именно в 1920-х, в период, когда не только в политической и общественной жизни зарождались новые идеи, но и в науке, и в медицине было заметно значимое ускорение. Возможно, что и сама революция была следствием ускорения и смещения информационного поля Земли.

Революционер-большевик, но не ленинского и не сталинского толка, причем с дипломом врача (до 1917 года в дипломах писали «лекарь»), А. А. Богданов (1873–1928) написал свою «Тектологию» (1913–1917), монографию, современную и сегодня с точки зрения методологии геронтологического знания: о механизмах дезорганизации, о регулирующих механизмах, о подвижном равновесии, о количественной и структурной устойчивости. Именно Богданов занимался переливанием крови с целью не только изучения довольно распространенной в те годы идеи «физиологического коллективизма», но и фактически это можно понимать как попытку повлиять на старение.

Именно этот теоретик-философ и геронтолог создал первый в мире институт переливания крови, который мы сегодня знаем как Национальный медицинский исследовательский центр гематологии МЗ РФ. И хотя его задачи были более широкими, чем они существуют в современном оформлении, тем не менее это выдающийся шаг в истории медицины и геронтологии России.

Быстро и комплексно решить проблему старения и «социалистической изношенности» (было и такое понятие), которая была присуща партийным работникам, предлагали взаимные переливания крови между молодыми и стариками (стоит упомянуть, что слово «старик» сегодня имеет несколько другое значение, тут, вероятно, речь шла о людях, которых мы сегодня называем пожилыми, и даже о людях зрелого возраста). С одной стороны, акцент в данных операциях делался на омоложении старых большевиков, с другой – молодежь вместе с кровью приобретала бы идейный опыт старших. В этом контексте показательной являлась особая категория пациентов, состоявшая из ветеранов партии: М. И. Ульяновой (1878–1937), В. А. Базарова (1874–1939), А. М. Стопани (1871–1932), Н. И. Кучменко (1878–1939), И. В. Цивцивадзе (1881–1941), В. Ф. Плетнева (1886–1942). В категорию «молодых» входили студенты и комсомольцы, одним из которых был сын А. А. Богданова А. А. Малиновский (1909–1996), один из членов секции геронтологии МОИП при МГУ. Предполагалось, что в итоге ветераны партии передают свою «голубую кровь» подрастающему поколению, связывая молодежь «кровными узами» с проверенными борцами за истинный коллективизм.

В 1928 году в статье об умершем директоре института его друг, соратник и ученик А. А. Богомолец утверждал, что «основная идея А. А. Богданова получила… полное подтверждение в результатах исследованиий, проведенных им и его сотрудниками», что «стимулирующиий эффект переливания крови» экспериментально доказан. На этом фактически московский период в советской геронтологии заканчивается и начинается украинский этап: сам ученый, которого можно по основному научному интересу назвать геронтологом, переезжает в Киев, где создает Институт экспериментальной биологии и патологии Наркомздрава УССР и Институт физиологии. В 1930 году А. А. Богомолец был избран президентом Академии наук Украинской ССР. В 1938 году ученый, уделявший в процессах старения большое внимание роли именно соединительной ткани, издает книгу «Продление жизни», по его инициативе проходит первая конференция по изучению механизмов старения и проведению профилактических мероприятий.

Как вспоминал американский геронтолог Денхам Харман (1916–2014), старением он впервые заинтересовался в декабре 1946 года, когда его жена Хелен показала ему статью «Завтра ты сможешь помолодеть» в Ladies' Home Journal. Автор статьи, научный обозреватель газеты New York Times, с восторгом рассказывал о работах советского ученого А. А. Богомольца и его антиретикулярной цитотоксической сыворотке. Английский перевод книги А. А. Богомольца «Продление жизни» (1938) был в тот год издан в Нью-Йорке. Много позднее, в 1970 году, именно Харман стал одним из основателей Американской ассоциации антистарения (AGE). Он же был тем, кто первым сформулировал концепцию о роли свободных радикалов в процессах старения, при атеросклерозе и в развитии болезни Альцгеймера.

В те же годы советский ученый Николай Маркович Эмануэль, независимо от американцев, выдвинул гипотезу о том, что свободные радикалы могут играть роль в онкогенезе и росте опухолей. Николай Маркович и его сотрудники в Институте химической физики АН СССР первыми в СССР успешно применили ингибиторы свободнорадикальных реакций для замедления старения экспериментальных животных.

В 1957 году ученые, понимающие важность изучения старения, В. В. Алпатов, И. А. Аршавский, Ж. А. Медведев и Л. В. Комаров организуют секцию геронтологии МОИП при МГУ. До Октябрьского переворота это сообщество исследователей и ученых разных направлений называлось Императорским натуралистическим обществом при Императорском Московском университете (ИМУ), оно было создано в 1805 году. Первые результаты работы секции отражены в материалах двух Всесоюзных совещаний МОИП 1959 и 1960 годов: «Проблемы долголетия» (МОИП, 1962) и «Проблемы старения и долголетия» (Труды членов секции геронтологии МОИП, 1966). Секцию геронтологии МОИП по праву можно считать национальным достоянием России, это уникальный феномен в развитии отечественной геронтологической мысли.

В том же 1957 году создается Ленинградское научное общество геронтологов и гериатров, а следующем, 1958 году в СССР создается Институт геронтологии и экспериментальной патологии АМН СССР, ныне это Институт геронтологии им. Д. Ф. Чеботарева Национальной АМН Украины. Советский период этого НИИ тесно связан с именами В. В. Фролькиса и Д. Ф. Чеботарева. В 1963 году учреждено Всесоюзное научно-медицинское сообщество геронтологов и гериатров.

В начале 1970-х годов окончательно формируется ленинградская школа геронтологии (И. И. Лихниц-кая, Э. С. Пушкова, Т. В. Карсаевская, В. М. Дильман, В. Н. Анисимов, Р. Ш. Бахтияров). В 1972 году Л. В. Комаров организует секцию «Биологии старения» при Научном совете АН СССР «Физиология», создает Международную ассоциацию «Искусственное увеличение видовой продолжительности жизни» и журнал Rejuvenation («Омоложение»). В 1972 году проходит Всесоюзный съезд по геронтологии. Затем будет еще три съезда: в 1976, 1982 и 1988 годах.

В 1971 году член секции геронтологии МОИП при МГУ биолог А. М. Оловников выдвигает гипотезу концевой недорепликации (маргинотомии). При этом он выдвигает ряд постулатов, пять из которых были успешно подтверждены (за разработку и подтверждение этой гипотезы в 2009 году была вручена Нобелевская премия трем американским исследователям). Сегодня, когда теория о сокращении теломер при старении клеток хорошо известна любому, кто интересуется темой, должен сказать, что в наши дни сам Алексей Матвеевич не считает, что именно этот процесс лежит в основе старения целостного организма.

В 1975 году в НИИ химической физики АН СССР организуется лаборатория количественной геронтологии под руководством Т. Л. Наджаряна. В том же году начинаются семинары по фундаментальным проблемам геронтологии. В 1984 году в Москве начинают печататься сборники ВИНИТИ по биологии старения. Их будет издано три: в 1984 году – по биологическим проблемам старения, в 1986 году – по замедлению старения, сборник 1987 года посвящен популяционной геронтологии. ВИНИТИ также по подписке начинает выпускать реферативный сборник «Биология старения», который выглядел как отдельные карточки на плотной, почти картонной бумаге, где каждая была посвящена одной из статей по геронтологии или гериатрии. Подавляющее число карточек были переводами резюме статей из англоязычных журналов.

В 1986 году в Ленинграде открывается первая в СССР кафедра гериатрии (сегодня это кафедра гериатрии в Северо-Западном государственном медицинском университете им. И. И. Мечникова).

К концу 1980-х годов заканчивается второй этап развития геронтологии и начинается следующий, третий, этап. Он характеризуется тем, что научная проблема изучения старения как феномена становится общемировой проблемой старения (постарения) населения; человечество начинает замечать геронтологию как науку, задачей которой становится борьба за здоровье и долголетие пожилых людей, которых становится все больше. Одновременно произошло формирование геронтологических научных школ. Например, в СССР окончательно сформировались пять школ советской геронтологии, каждая со своим, отличающимся от других лицом: киевская, московская, ленинградская, харьковская и минская. На данном этапе ученые начинают пытаться систематизировать научные знания, гипотезы и теории старения.

Социально-политические сдвиги и последующий распад СССР нанесли советским школам геронтологии жесточайший и непоправимый удар – молодежь уезжает, ученые берутся за любую работу, чтобы не только получить финансирование, но и физически выжить. Конечно, остановились все исследования по изучению старения, разорвалась связь научных поколений.

В 1992 году в Санкт-Петербурге организуется Институт биорегуляции и геронтологии. В этом же году к. м. н. Любовь Давидовна Иткина выступает инициатором создания Московской ассоциации «Геронтология и гериатрия». В 1994 году образуется Геронтологическое общество (председатель – профессор В. Н. Анисимов), которое в 1995 году получает статус при РАМН, а в МЗ РФ вводится новая специальность врача-гериатра.

В 1996 году в Самаре организованы НИИ «Международный центр по проблемам пожилых» и первая в стране додипломная кафедра гериатрии. А в следующем, 1997 году, в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 55, сформирован Научно-исследовательский институт геронтологии Минздрава России (в наши дни это Российский геронтологический научно-клинический центр). В этом же году геронтологическое общество при РАН становится членом Международной ассоциации геронтологии и гериатрии, созданной покинувшим Россию с отступающими войсками добровольческих армий за три четверти века до этого В. Г. Коренчевским.

В 1999 году в Самаре состоялся Первый Российский съезд геронтологов и гериатров. По инициативе Геронтологического общества при РАН вводится научная специальность 14.00.53 – «геронтология и гериатрия». Также организованы два диссертационных совета в Москве и Санкт-Петербурге, затем – в Новосибирске.

По приглашению Программы старения ООН российские ученые участвовали в подготовке Программы исследований по старению в XXI веке, которая легла в основу международного плана действий по старению, принятого на II Всемирной ассамблее по старению в Мадриде в 2002 году, и Программы исследований старения в Европе.

После развала СССР в России осталось две геронтологических школы, московская и питерская, каждая со своим неповторимым лицом. Однако сформированы и продолжают формироваться вокруг своих лидеров новые интересные школы в Новосибирске и Екатеринбурге, в Сыктывкаре и Петрозаводске.

Ежегодно с момента основания в 1957 году и по нынешнее время издается сборник трудов секции геронтологии МОИП при МГУ, сама секция за время своего существования на конец 2023 года провела 520 заседаний. Издаются журналы «Успехи геронтологии» и «Клиническая геронтология», в 2020 году начал издаваться «Российский журнал гериатрической медицины», что показывает рост интереса врачебного сообщества к темам клинического оформления старости.

В информационном поле на третьем, современном, этапе развития геронтологии произошло то, что и должно было закономерно произойти: клиническое сообщество и отдельные врачи все больше внимания обращают на фундаментальную геронтологию, а биологи – на клиническую патологию старости. Это характерная особенность современного этапа развития геронтологии.

Определение старения

Определение глобального явления старения было известно с глубокой древности – старение как снижение жизненной силы с возрастом. Современное общее определение старения как снижения общей жизнеспособности с возрастом фактически мало чем отличается от этого. В наиболее общем виде жизнеспособность – это поддержание структуры и функций сложной биологической системы (организма) во времени. Самопроизвольное направление изменения информации со временем тесно связано в глобальном смысле с законом нарастания энтропии.

Энтропия и информация связаны между собой через понятие вероятности: «естественная» вероятность направления (био)химических (и любых) событий во времени ведет к достижению хаоса как наиболее вероятного события (уже неизменяемого), что известно как 2-й закон термодинамики в физике (хотя имеет более общий смысл – как самопроизвольная деградация любых сложных систем). Общий механизм такого пути (глобальный механизм действия энтропии) – случайные (стохастические), вероятностные процессы, направляемые в сторону деградации законом повышения энтропии систем.

Известно, что противостоять повышению энтропии, хаосу, можно лишь внешним притоком энергии, и этот поток есть метаболизм, который составляет саму основу жизни как биологической формы существования материи.

Энтропия и внешняя энергия – две противостоящие силы, ответственные как за разрушение, так и за самоорганизацию и изменение отдельных, как простых, так и самых сложных, систем, в том числе живых организмов. Важно понимать, что реально в любой сложной системе протекает множество процессов.

В общем виде: процессы в любой системе направляются законом повышения энтропии в сторону разрушения в ходе естественно происходящих процессов, что ведет к увеличению хаоса и снижению порядка в системе.

Единственная возможность противостоять процессам накопления энтропии – внешняя энергия. Внешняя энергия необходима для получения порядка из хаоса, но она действует в конкретных условиях, по конкретному плану – на основе информации биологических систем и путем самокопирования имеющихся биомолекул и биоструктур в ходе обмена веществ, клеточного деления и регенерации тканей и органов. Энтропия искажает и этот процесс, приводя к ошибкам. Ошибки (само)восстановления системы контролируются отбором: внешним и внутренним (иммунной системой и др.). Итогом является постоянный динамический процесс, обеспечивающий не столько постоянную сохранность системы, сколько ее динамическое равновесие и при необходимости эволюцию.

Практически внутри организма невозможно достичь бесконечной эволюции и усложнения, как это имеет место для видов и всей биосферы. Кроме того, ввиду самого существования организма как отдельной системы организм принципиально смертен, и отбор и эволюция не имеют достаточно времени и необходимости (как и возможности) для формирования нестареющего организма, в котором внутри него полностью компенсируются все ошибки и происходит полноценная эволюция и дальнейшее бесконечное развитие. Наиболее важным общим положением является то, что само существование системы – это не стационарность и неизменность, а динамический процесс, находящийся в равновесии с внешней средой.

Известное снижение с возрастом общего метаболизма, снижение реактивности и устойчивости организма однозначно можно интерпретировать как снижение «открытости» системы и ее обновляемости, а также изменение связей с внешней средой.

На биохимическом уровне увеличение энтропии проявляется снижением упорядоченности метаболизма, снижением уровня обмена макромолекул (репарации ДНК в первую очередь), накоплением «ошибок» (в том числе мутаций), снижением количества митохондрий и т. п. Снижение «активной протоплазмы» можно четко измерять как степень склероза и накопления кальция в тканях, как снижение дыхания тканей и уровня синтеза белка и ДНК, а также по содержанию общей и внутриклеточной воды, по степени гидратации молекул и пр.

Таким образом, общие представления об энтропии как очень абстрактном показателе прямо выливаются в целый ряд проявлений, смысл возрастных изменений которых можно четко понять с учетом теоретических представлений о сущности, смысле и общей причине феномена старения.

«Ремонт» любой системы возможен и реально происходит единственно возможным способом – путем замены старых структур новыми. У живых организмов обновляются все уровни их организации: на уровне молекул (метаболизм); на внутриклеточном уровне – субклеточные структуры; на уровне клеточных популяций – деление клеток; на уровне надклеточных популяций (нефроны, альвеолы и пр.); на уровне регенерации органов и тканей (хвост у аксолотля и пр.).

Чем выше уровень структуры и уровень организации, тем меньше оказывается возможность полного восстановления.

Существуют полностью не обновляющиеся (кроме метаболизма) организмы, например, дрозофилы, которые, являясь постмитотическими организмами, не имеют делящихся клеток, срок жизни для них детерминирован и очень мал, старение как процесс выражено и происходит целиком по стохастическому типу – случайная гибель клеток и надклеточных структур.

В противоположность этому существуют полностью обновляющиеся организмы: гидры не имеют необновляющихся клеток и структур, их старение не выражено и продолжительность жизни не детерминирована.

Типы гипотез и теорий старения

Существует множество теорий, направленных на объяснение природы старения, и существуют различные системы их классификации. Наиболее признано деление теорий старения на стохастические и регуляторные, к ним часто добавляют накопительные теории старения (которые, в целом, можно свести к стохастическим).

Вот как об этом написал известный советский и российский биогеронтолог А. М. Оловников (1936–2022): «Есть много теорий, призванных объяснить характер старения, и существуют разные системы их классификации. Однако все теории старения можно разделить на две принципиально различные категории: стохастические теории старения (пассивное накопление случайных ошибок или “износ” тела) и теории запрограммированного старения (старение как активный и неслучайный процесс)».

Также есть абстрактные теории, не затрагивающие конкретных механизмов старения (эволюционная теория Вейсмана и пр.), и множество частных теорий старения, рассматривающих отдельные механизмы как причину старения. Часто теории старения, по сути, не о старении, а о формировании продолжительности жизни вида.

Стохастические теории старения обращают внимание на увеличение с возрастом числа поврежденных элементов организма – хроматина и генов, белков, митохондрий, клеток, тканевых структур – и снижение их числа, если эти элементы не регенерируются: нервные клетки, нефроны, альвеолы и пр.

Основным недостатком стохастических теорий является игнорирование ими большого числа воспроизводящихся элементов: метаболизм для молекул, деление для клеток, регенерация для органов и тканей, старение которых часто выражено даже в большей мере, чем необновляющихся клеток и тканей. Также часто такие теории главное внимание уделяют одному отдельному механизму реализации повреждений (хотя сам стохастический механизм предполагает наличие самых разнообразных повреждающих влияний). Так, наиболее признанная и типичная свободнорадикальная теория повреждений не подтвердилась на практике: эффект антиоксидантов на продолжительность жизни в эксперименте отсутствовал, а малые дозы облучения даже снижали число спонтанных мутаций с возрастом.

Регуляторные теории старения опираются на окончание процессов роста и развития как запрограммированные процессы, например, включение и выключение полового цикла. Однако поиск «часов старения» оказался безрезультатным, а влияния изменений длительности полового процесса, как и размеров организма, на скорость старения не обнаружилось. Тем не менее ряд процессов, типичных для старения, несомненно, носят регуляторный характер: включение и выключение полового цикла и изменение фона половых гормонов, прекращение роста и снижение гормона роста в крови, атрофия с возрастом эпифиза и тимуса со снижением уровня иммунитета, снижение с возрастом факторов роста крови и скорости самообновления клеток кожи и слизистых и ряд других процессов.

Накопительные теории подчеркивают роль «загрязнения» с возрастом клеток, органелл и тканей тяжелыми металлами и продуктами метаболизма (например, липофусцин в старости может занимать до ¾ объема нервных клеток, а снижение его центрофеноксином стимулирует мозговые функции). Однако эффекты «очистки» организма излюбленными и многочисленными средствами поклонников здорового образа жизни практически не влияют на старение и продолжительность жизни. Видимо, доля таких процессов в собственно старении составляет не более 5–7 % – на столько изменяется биовозраст и длительность жизни при регулярном приеме энтеросорбентов.

Ряд теорий носит более абстрактный характер, отвечая скорее на вопрос, «почему существует старение», чем «как оно происходит». Так, Вейсман предполагает, что эволюция «создала» старение, чтобы «дать дорогу молодым», что явно имеет идеалистический смысл и игнорирует тот факт, что эволюция не имеет цели и до старости фактически в природных условиях никто не доживает.

Основные гипотезы и теории старения

Точно подсчитать все гипотезы и теории о механизмах старения вряд ли возможно. Да и как провести их учет, ведь сам процесс умножения этих гипотез кажется бесконечным.

Вот список основных теорий и гипотез, которые выстроены в хронологическом порядке их опубликования с конца XIX века по настоящее время (в основном).

1. Теории запрограммированной смерти и зародышевой плазмы Августа Вейсмана.

2. Гипотеза бактериальной аутоинтоксикации организма Ильи Ильича Мечникова, который считал старение человека результатом прямой интоксикации организма продуктами жизнедеятельности бактерий кишечника. На наш взгляд, Илья Ильич еще в 1903 году просто и концентрированно подал идею, что наука о старении и тема длительности жизни человека – интересная задача именно с точки зрения практической составляющей. «Наука не только не имеет никакого средства против старости, но она даже почти ничего не знает относительно этого периода жизни человека и животных».

3. Энергетическая гипотеза Макса Рубнера (1908), которая декларировала, что каждый организм способен переработать в течение жизни строго определенное количество энергии с учетом веса тела.

4. Учение о тектологии А. А. Богданова (Малиновского). Он утверждал, что в организме действуют две противоположные тенденции: повышение устойчивости вследствие интеграционных процессов, стремление к равновесию и понижение устойчивости, вызванное появлением «системных противоречий».

5. Гипотеза лидера советских эволюционных морфологов и эмбриологов И. И. Шмальгаузена, рассматривающая старение в эволюционном аспекте.

6. Гипотеза накопления мутаций. Была впервые выдвинута в 1954 году физиком Лео Сцилардом, который, наблюдая за действием радиации, пришел к выводу, что она ускоряет процессы старения.

7. Свободнорадикальная теория старения Д. Хармана.

8. Теория катастрофы ошибок Л. Оргела.

9. Иммунологическая гипотеза Р. Уолфорда.

10. J. Bjorksten рассматривал перекрестные сшивки как основу возрастных изменений. Автор утверждает, что в организме присутствует достаточное количество потенциальных сшивающих агентов, которые и делают процессы старения неизбежными.

11. Гипотеза накопления мутаций, предложенная П. Медаваром, дает оценку феномену старения как побочному итогу процесса естественного отбора. Вероятность размножения индивидуума зависит от его возраста, достигая пика сразу после наступления половой зрелости, после чего она уменьшается в связи с увеличением вероятности смерти как от внешних, так и от внутренних причин. Вредные мутации, которые проявляются поздно в жизни, в возрасте, до которого большая часть популяции не доживает, будут испытывать значительно меньшее эволюционное давление, потому что их носители уже передали свои гены следующему поколению и уменьшение числа наследников из-за этих мутаций незначительно.

12. Теория ограничения клеточного старения Л. Хейфлика объясняет старение организма снижением пролиферативного потенциала клеток.

13. Теломерная гипотеза А. М. Оловникова или теория маргинотомии – отсчета клеточных делений и старения вследствие недорепликации последовательностей ДНК теломерных участков на концах хромосом. Гипотеза подтверждена, лежит в основе большого направления в биологической науке и только уже поэтому может считаться теорией.

14. Гипотеза свободнорадикального редокс-таймера В. К. Кольтовера – это концепция детерминированной надежности биосистем, согласно которой основной причиной старения служит генетически запрограммированный дефицит надежности функциональных элементов всех уровней организации.

15. Термодинамическая гипотеза старения А. И. Зотина.

16. Эпигенетические гипотезы старения.

17. Элевационная теория В. М. Дильмана о первичности гипоталамической регуляции онтогенеза и ординарном формировании возрастзависимой патологии. Иногда о ней говорят как о нейроэндокринной теории Дильмана, в которой организация развития и старения обеспечивается центральным регуляторным пейсмейкером. Подтверждена бесконечным множеством работ и клинической практикой и, без сомнения, является одной из самых узнаваемых теорий старения.

18. Гипотеза М. В. Благосклонного продолжает и развивает теорию В. М. Дильмана в рамках парадигмы «старение – продолжение процесса развития». Автор утверждает, что первопричина старения – не в накоплении молекулярных повреждений, а итог неадекватной активации сигнальных путей, первичной в отношении которых является гиперфункция гипоталамических центров.

19. Гипотеза феноптоза В. П. Скулачева, который считал, что старение организма есть особая биологическая функция, а не результат поломки сложной живой системы.

20. Теория ограниченной пролиферации А. Н. Хохлова.

21. Гипотеза антагонистической плейотропии Дж. Вильямса, согласно которой старение способствует выживанию в раннем возрасте, например, ограничивая развитие онкозаболеваний, но в конечном итоге ограничивая продолжительность жизни по мере накопления дисфункциональных стареющих клеток.

22. Гипотеза одноразовой (расходной) сомы Т. Кирквуда и Р. Холлидея была предложена в попытке создать основу для объяснения вариаций продолжительности жизни и старения у животных различных видов. Гипотеза предполагает, что организмы тратят силы на жизнеобеспечение и репарацию своей сомы в соответствии со своими ожиданиями относительно будущей продолжительности жизни и возможностей для размножения. У разных видов существует необходимость поддерживать свою сому на протяжении разных промежутков времени.

23. Адаптационно-регуляторная гипотеза В. В. Фролькиса.

24. Новая иммунная теория В. И. Донцова: регуляция клеточного роста и деления в целостном организме представляет собой центральный механизм роста, развития и старения организма. Морфологическим субстратом главного механизма старения могут являться регуляторные центры гипоталамуса. Случайная по своей природе скорость гибели стимулирующих клеточных популяций в регуляторных центрах может определять скорость старения.

25. Термодинамическая теория Г. П. Гладышева на основе положения о свободной энергии Гиббса – теория биологической эволюции и старения живых существ. Автор полагает, что второго начала термодинамики в формулировке Р. Клаузиуса и Дж. У. Гиббса, закона временных иерархий, принципа стабильности вещества и ряда их хорошо известных положений вполне достаточно для выявления «движущих сил» развития и старения живых организмов.

26. Редусомная (она же редумерная) гипотеза А. М. Оловникова. Редусомы – это гипотетические перихромосомные частицы, возникающие при дифференцировках в ходе морфогенетического развития организма. Покрытая белками линейная молекула ДНК редусомы – это копия сегмента хромосомной ДНК. Редусомы расположены преимущественно в субтеломерных регионах хромосом. Подобно теломерной ДНК, линейная ДНК редусомы с течением времени укорачивается. Укорачивание молекул редусомной ДНК меняет с возрастом уровень экспрессии различных хромосомных генов и благодаря этому служит ключевым средством измерения биологического времени в онтогенезе и процесса старения как его части. До настоящего времени не является подтвержденной.

27. Теория системной эндотоксинемии и эндотоксиновой агрессии М. Ю. Яковлева, который рассматривает воспаление и старение как звенья одной цепи в системе иммунного ответа.

28. Метрономная гипотеза А. М. Оловникова, предполагающая в итоге первичность нейрогенных механизмов старения. Сама гипотетическая система состоит из серии компонентов: вентрикулярной системы мозга, самой планеты как участницы генерации метрономных сигналов и темпоральной ДНК как субстрата, эпигенетически маркируемого для учета истекшего времени онтогенеза. Метрономный эффект возникает благодаря наложению двух процессов: пристеночного однонаправленного потока спинномозговой жидкости и осцилляций в движениях планеты. Гидродинамические удары метронома трансформируются в нервные импульсы, которые инициируют акты эпигенетической модификации Т-ДНК в нейронах, меняя содержание факторов, экспрессируемых этой ДНК для иннервируемых мишеней организма. На эти эпигенетические акты могут также влиять факторы, способные модулировать метаболизм и темп модификаций хроматина. Гипотеза не подтверждена.

29. Парадигма отсутствия каких-либо специализированных механизмов старения доктора В. М. Новоселова предполагает существование только механизмов жизнеобеспечения. Из этого следует вывод, что все как физиологические, так и патологические механизмы организации онтогенеза участвуют в механизмах старения на всех уровнях от субклеточного до целостного организма и даже общества. Само старение – это проявление сужения окна адаптационных возможностей во времени после завершения этапа формирования организма.

30. Информационная концепция Д. Синклера.

31. Вирусная гипотеза П. Лидского.

32. Обобщенные (синтетические, синкретические) теории старения – частое явление в развитии научной мысли в геронтологии. Можно даже ввести термин «современный геронтологический синкретизм».

При глубоком обсуждении гипотез старения часто выясняется, что авторы, по сути, говорят не о старении, а о продолжительности жизни видов и о том, какие механизмы участвуют в ее обеспечении.

Теории и гипотезы стохастической природы старения

К группе стохастических теорий можно отнести теории накопления мутаций Сциларда и модели катастрофы ошибок Оргеля. В этих теориях было объяснено возрастное экспоненциальное увеличение смертности, которое соответствует экспоненциальным накоплениям мутаций вследствие повреждений в генах систем репликации и репарации ДНК.

Механизмами стохастических повреждений часто называют сшивки макромолекул, гликирование, повреждение свободными радикалами и т. д., что рассматривается как накопление ошибок, снижающих функциональную активность клеток. Среди таких теорий наиболее известна свободнорадикальная теория Хармана. Свободные радикалы и связанные с ними окислители, в основном образующиеся в митохондриях, являются, согласно этой и целой группе теорий, главными в индукции и ускорении как процесса старения, так и возрастзависимых патологий. Однако высокие дозы антиоксидантов как в экспериментах, так и в клинике, которые должны были бы оказывать благотворный эффект на старение, по факту не оказывают такого воздействия ни на процесс самого старения, ни на возрастные заболевания. Вместо этого была выявлена роль активных форм кислорода (АФК) в качестве внутриклеточных регуляторов. Теория свободных радикалов сыграла важную роль в науке о старении, но к настоящему времени основные ее постулаты не подтверждены.

Повреждение клеток может происходить как из-за внешних влияний, так и из-за внутренних метаболитов, которые нестабильны и реактивны, и, следовательно, склонны вызывать различные неферментативные повреждения. Накопление самопроизвольно полимеризующихся веществ и случайные модификации в длительно существующих структурах рассматриваются как достаточная причина процесса старения во многих теориях.

Среди теорий, которые пытаются объяснить старение с эволюционной точки зрения, центральными являются две: антагонистическая теория плейотропии (Williams, 1957) и теория одноразовой сомы (Kirkwood, 1977). Эти стохастические теории основаны на теории накопления мутаций, согласно которой экспрессия вредных мутаций опасна в основном после определенного возраста (Medawar, 1952). Медавар предположил, что сила естественного отбора в дикой природе падает с увеличением хронологического возраста. В результате естественный отбор теряет эволюционную способность устранять такую индивидуально неблагоприятную черту, как старение. Однако экологические наблюдения показывают, что, с одной стороны, до старости в естественных условиях практически не доживает никто в популяции; с другой стороны, с возрастом вероятность смерти даже снижается ввиду накопления практических навыков выживания или просто ввиду увеличения массы (например, у крокодилов и аллигаторов гибель в первые годы жизни несравнимо выше, чем у взрослых).

Развивая идею Медавара, что эволюционный эффект старения невелик, Уильямс выдвинул эволюционное объяснение происхождения этого процесса в виде гипотезы антагонистической плейотропии старения (Williams, 1957). Плейотропия означает, что один ген может контролировать более одного признака. Теория утверждает, что плейотропные аллели, которые хороши для молодого организма и поэтому могут распространяться по популяциям, могут быть плохими для старых организмов, инициируя их старение. Теория антагонистической плейотропии не объясняет, однако, почему симптомы старения очень похожи у разных видов, имеющих как очень разную продолжительность жизни, так и разную физиологию.

Теория одноразовой сомы Кирквуда утверждает, что взрослый организм снижает соматические процессы, направляя ресурсы в увеличение репродуктивных усилий. Длительность жизни эволюционно регулируется через равновесие между функциями восстановления и скоростью накопления повреждений (Kirkwood, 1977, 2016). Как и другие теории метаболического компромисса, теория Кирквуда предсказывает обратную корреляцию между плодовитостью и продолжительностью жизни. Но такой связи не наблюдалось ни у человека, ни у многих животных.

По мнению Хейфлика, стохастические события определяют старение как живой, так и неживой материи благодаря второму закону термодинамики (Hayflick, 2016). Однако прямое применение этого принципа игнорирует саму сущность жизни – процессы самовосстановления, что при полноценности их позволяет некоторым видам не подвергаться старению (всем известный пример гидры: ее смертность не зависит от возраста).

Теории запрограммированного старения

Успехи биологии развития, достигнутые на рубеже XIX и XX веков, несомненно, оказали влияние на исследователей старения: поскольку организм развивается по программе, казалось рациональным предположить, что и старение тоже должно иметь программу.

Уоллес, один из первооткрывателей эволюции путем естественного отбора, предположил, что старение запрограммировано; он выдвинул предположение, что долголетие, превышающее возраст потомства, невыгодно для вида: «Родители, произведя достаточное количество потомков, становятся помехой для этих потомков, конкурируя с ними за пищу. Естественный отбор выбраковывает родителей и во многих случаях дает преимущества тем расам, представители которых умирают почти сразу же после того, как произвели потомство».

Майнот искал причину старения в прекращении роста и дифференциации. Вейсман предположил, что такая программа может иметь эволюционную цель: высвободить ресурсы для потомства, несущего новые полезные черты (Weismann, 1882), а также предложил цитологическую причину, которая ограничила бы продолжительность жизни: существование пределов деления клеток. В настоящее время это предположение известно как предел Хейфлика, который связан с укорочением теломер. Следует отметить, что мыши, получавшие теломеразу, как в 1 год, так и в 2-летнем возрасте имели увеличение продолжительности жизни на 24 и 13 % соответственно; этого, однако, мало для объяснения всего процесса старения.

В теории феноптоза, которая развивает теории Вейсмана, Скулачев предполагал, что биологической причиной старения и смерти является запуск программы саморазрушения организма (феноптоза). Это, как и все теории старения, требует существования таймера – «часов возраста». Интересно, что стохастические события (например, действие активных форм кислорода, гибель митохондрий, прогрессирующее гликирование) были предложены в качестве механизма функционирования таймера, контролирующего запрограммированное старение. Кольтовер предложил свободнорадикальный редокс-таймер, который контролирует продолжительность жизни (Koltover, 2017).

В процессе старения существенную роль играют гормоны, которые важны для самого процесса развития организма. Хертог рассматривал старение как синдром множественной гормональной недостаточности, так как многие заболевания старения (в том числе и сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, остеопороз, деменция и пр.) аналогичны последствиям дефицита гормонов, а большинство признаков старения (формирование избытка свободных радикалов, гликирование, сшивающие белки, накопление «отходов» метаболизма, иммунодефицит и т. д.) могут быть вызваны недостатками многих гормонов (Hertoghe, 2005).

В элевационной теории Дильмана (Dilman, 1971; 1992) старение рассматривается как продолжение программы развития. Дильман постулировал, что старение основано на постепенном повышении гипоталамического порога вследствие снижения чувствительности гипоталамуса к тормозящим сигналам обратной связи со стороны периферических гормонов. Постепенное снижение такой чувствительности гипоталамуса необходимо для развития, и тот же процесс затем приводит к гиперфункции гипоталамуса, провоцируя как старение, так и болезни старости, в том числе климакс и сопровождающие его расстройства.

Согласно М. Благосклонному, старение не программируется, а является продолжением программы развития, которая сохраняется в дальнейшем и становится гиперфункциональной и бесцельной псевдопрограммой (Благосклонный, 2013). Снижение сигнала со стороны mTOR продлевает продолжительность жизни грызунов и снижает начало старения, но не меняет форму кривой смертности. Важно, что стабильность формы кривых выживания лучше интерпретируется как проявление программы, а не как результат стохастических событий.

Иммунная система часто рассматривается как часть нейроэндокринноиммунной оси. Согласно теории воспаления, дисбаланс между про- и противовоспалительными путями в иммунной системе является движущей силой ряда возрастных заболеваний (Fulop et al., 2018). Поскольку дисбаланс имеет черты системного процесса, теорию можно отнести к теориям программируемого старения.

В теломеразной теории клеточного старения (Оловников, 1971) впервые была сформулирована проблема недостаточной репликации конца ДНК, или маргинотомии; было предсказано укорочение теломер при репликации клеток и интерпретация предела удвоения клеток, или предела Хейфлика; показано, что зародышевые и раковые клетки экспрессируют специальную форму ДНК-полимеразы, компенсирующую укорочение теломер; также кольцевая форма бактериального генома объяснена как способ защиты генома от недорепликации конца ДНК. Теория затем была подтверждена, за что три американских ученых получили Нобелевскую премию.

К этому классу теорий относится и демографическая теория старения, целью которой является объяснение происхождения старения в эволюции как запрограммированного процесса демографического гомеостаза (Mitteldorf, 2016) для того, чтобы нивелировать смертность, избегая перенаселения и, следовательно, вымирания. Демографическая теория старения утверждает, что старение – это групповая адаптация.

Все теории старения плохо объясняют огромные различия в продолжительности жизни различных видов, даже близкородственных.

Огромные различия в продолжительности жизни характерны для различных видов морских ежей (от 4 лет до более чем 100 лет); кроме того, они имеют долгоживущие клетки и низкий уровень клеточного деления. Исходя из сходства их метаболизма, такие различия в продолжительности жизни трудно объяснить в рамках стохастического старения.

У млекопитающих продолжительность жизни также отличается более чем в 100 раз. Многие птицы с их повышенной скоростью метаболизма живут дольше, чем млекопитающие аналогичного размера. Все эти факты вряд ли совместимы с предполагаемой ключевой ролью побочных продуктов метаболизма в происхождении старения.

Что касается причин появления стареющих клеток в организме, то рассматриваются 3 программы старения клеток: реплицирующее, стресс-индуцированное и программируемое в процессе развития старение. Является ли появление стареющих клеток только результатом событий внутри них самих? Или они тоже могут появиться как вторичная реакция на запрограммированные воздействия стареющего организма?

Среди генов при увеличении продолжительности жизни не было обнаружено никаких мутаций, которые могли бы отменить старение. «Непрограммисты» выдвигают этот факт в качестве главного возражения против теорий запрограммированного старения. Триплоидные мухи-дрозофилы живут не дольше диплоидных. Диплоидные и гаплоидные самцы ос имеют одинаковый срок жизни.

Еще один аргумент в дискуссиях о происхождении старения – это существование эпигенетических часов. Возрастзависимые изменения метилирования ДНК в неслучайных участках генома демонстрируют линейное увеличение на протяжении всей жизни и используются в теориях об эпигенетических часах, которые могут указывать на хронологический возраст у различных видов. В настоящее время этот механизм является, видимо, наиболее точным для предсказания биологического возраста; при этом важны изменения некоторых генов, вернее, групп генов, что также интересно и перспективно для исследований.

Еще одной фундаментальной ошибкой некоторых критиков идеи запрограммированного старения является их вера в то, что старение требует наличия генов, ответственных за процессы разрушения. Никаких уникальных генов специально для старения обнаружено не было. По крайней мере, в случае теории развития и старения такие гены не нужны: если одни и те же генетические факторы используются для развития и старения, мутации, устраняющие старение, не могут сохраняться в эволюции. Такие мутации уничтожили бы само развитие.

Сторонники стохастического старения более пессимистичны в отношении надежды на значительное замедление старения по сравнению с «программистами», поскольку лавину случайных ошибок труднее обуздать, чем саму программу.

Сторонники накопительных теорий старения игнорируют тот факт, что все попытки и многочисленные техники «очистки» организма, практикуемые поборниками здорового образа жизни, мало влияют на ПЖ, как и исследование таких средств в эксперименте.

Основной закон старения

Первая математическая модель старения была создана почти 200 лет тому назад Б. Гомперцем (B. Gompertz, 1825) и до сих пор наиболее точно описывает возрастную динамику смертности человека и, видимо, большинства других организмов. Являясь специалистом по страхованию жизни, Гомперц вывел практически необходимую для его профессии закономерность повышения интенсивности смертности с возрастом по экспоненте, что до настоящего времени является наиболее общим и важным количественным проявлением старения как такового.

Смертность как «количественную характеристику неспособности противостоять разрушению» в настоящее время можно рассматривать как величину, обратную жизнеспособности – способности противостоять всей совокупности разрушительных процессов. Для получения основной формулы старения достаточно простого предположения о стохастичности процессов старения, о том, что жизнеспособность во времени снижается пропорционально ей самой в каждый момент времени:

dХ/d t = –k Х,

где k – коэффициент, Х – жизнеспособность, t – время.

Основной закон старения утверждает: жизнеспособность снижается с возрастом по экспоненте.

Рассматривая смертность (μ) как обратную жизнеспособности величину (μ = 1/X), из предыдущей формулы получают основную формулу старения Гомперца-Мейкема – с возрастом общая смертность растет экспоненциально:

μ = Ro exp (k t) + A,

где Ro – начальный уровень смертности, k – скорость нарастания смертности, A – коэффициент, характеризующий вклад в смертность внешних влияний, эффект которых слабо зависит от возраста.

Такое неспецифическое повышение уязвимости организма с возрастом мы называем старением как таковым. Так как изменение смертности с возрастом идет по экспоненте, то экспоненциальное увеличение общей уязвимости (смертности) является основным законом старения.

Сам подход к написанию формулы в настоящее время теоретически понятен: это элементарное дифференциальное уравнение, описывающее, например, радиоактивный распад в физике и иные простые вероятностные процессы. Это принципиально вероятностные (стохастические) закономерности, связанные с конечной устойчивостью любых отграниченных от внешней среды элементов; тогда сложный организм, состоящий из таких элементарных единиц, может со временем их только утрачивать.

Сам Гомперц отмечал сходство кривых изменения смертности и энтропии, а В. Перкс (1932) прямо писал, что «неспособность противостоять разрушению имеет ту же природу, что и рассеяние энергии» (то есть старение эквивалентно увеличению энтропии, которая служит мерой неупорядоченности любой системы). Ведущий геронтолог А. Комфорт (1967) писал, что жизнеспособность может быть сведена к достаточно конкретному, хотя и невещественному субстрату – информации в клетках, которая как раз «и есть биологическая энергия».

Таким образом, содержательная интерпретация понятия «жизнеспособность» с самого начала сводилась и сводится в настоящее время не столько к вещественному наполнению, сколько к информационному содержанию общей жизнеспособности, как это трактуется в настоящее время.

Вид кривых выживаемости, смертности и дожития, соответствующий представленным выше формулам, соответствует реальным кривым выживаемости как различных популяций человека, так и ряда других видов. Однако формула Гомперца-Мейкема описывает только среднюю часть кривой интенсивности смертности, тогда как начальная часть кривой (процессы роста и развития – до 15–20 лет) и конечная часть (старше 90–95 лет) не могут быть учтены по ряду причин (в частности, на сегодня среди супердолгожителей – лиц старше 110 лет – есть люди с завышенным возрастом в паспорте).

Глобальной причиной старения является дискретность существования жизни в виде индивидуальных форм – живых организмов, их принципиальная ограниченность пределов адаптации видовых механизмов гомеостаза. Количественная и качественная бесконечность изменяющихся влияний среды на дискретный организм лишь частично может компенсироваться гомеостазом, что приводит к накоплению некомпенсированных повреждений – это наиболее общий механизм старения.

Интересны некоторые очевидные и экспериментально и демографически подтверждаемые выводы, однако иногда звучащие парадоксально. Так, из вышесказанного очевидно, что наибольшее абсолютное снижение жизнеспособности можно наблюдать в раннем возрасте. Это означает, что профилактика старения должна начинаться в самых ранних возрастах. Это подтверждает факторный анализ: внешние влияния на смертность важны для молодого возраста, а для пожилых важен сам процесс старения, вносящий основной вклад в показатели смертности.

В то же время в старости даже небольшие абсолютные изменения жизнеспособности ведут к выраженным изменениям смертности, поэтому в старших возрастах удобно изучать влияния адаптогенов и биостимуляторов, хотя малый жизненный ресурс может и не приводить при этом к значимому повышению длительности жизни в целом.

Количественное вычисление скорости старения человека проводят методами демографии, что рассмотрено в специальном разделе ниже.

Другим подходом к количественной оценке старения, основанным на том же определении – снижении с возрастом общей жизнеспособности, – является рассмотрение общей жизнеспособности системы как интеграла жизнеспособности ее частей, что в применении к организму означает: общая жизнеспособность организма складывается из сохранения жизнеспособности (функционального ресурса) основных его органов и систем:

Х(t) = S k1 · х1 + k2 · х2 +….+ kn · хn,

где k – коэффициент, x1… n – жизнеспособность органов и систем (их остаточный функциональный ресурс для данного возраста), Х(t) – общая жизнеспособность в возрасте (t).

На этом основано количественное определение индивидуального старения (точечное измерение) как показателя биологического возраста.

Биологический возраст можно рассматривать как степень снижения с возрастом физиологических функций организма. Его можно измерять в годах и сравнивать с календарным возрастом.

В основе количественного измерения индивидуального биологического возраста лежит сравнение уровня наличных физиологических функций со средними возрастными стандартами для данного возраста.

Основные механизмы старения

Существующие гипотезы и теории старения акцентируются на нескольких сотнях конкретных механизмов старения. Однако внимательный анализ этих механизмов, как и рассмотрение самого феномена старения, позволяют сгруппировать данные механизмы в небольшое число классов – общих механизмов старения. В итоге они могут быть теоретически сведены к стохастическому и регуляторному типам старения, при этом для биологических систем стохастический тип проявляется как вероятностная гибель необновляющихся элементов, а также как «загрязнение» системы внешними и внутренними факторами (накопительный механизм старения).

Полностью сформировавшийся организм имеет обычно множество необновляющихся элементов на всех его иерархических уровнях. Потеря этих элементов с возрастом носит вероятностный характер и поэтому в простейшем случае описывается той же по виду формулой, что и потеря общей жизнеспособности, как показано выше:

dX/dt = k · X,

где Х – количество необновляющихся элементов организма.

Графики общего старения (смертности) по Гомперцу и графики смертности, связанной со снижением жизнеспособности за счет потери необновляющихся элементов, таким образом, совпадают и для обратной величины – смертности, представляют собой экспоненциальное нарастание смертности организма с возрастом.

Сформировавшийся организм имеет множество необновляющихся элементов на всех уровнях:

• уникальные гены;

• неделящиеся клетки (например, нервные, в том числе вегетативных центров управления);

• нерегенерирующиеся структуры органов (альвеолы, нефроны и пр.);

• сами органы (например, мозг).

Известно, что потеря альвеол, как и нефронов, с возрастом достигает 50 %, как и нервных клеток в гипоталамических регуляторных центрах (что связывает данный стохастический механизм с регуляторным механизмом старения).

В природе стохастический механизм старения реализован в полной мере у постмитотических животных (например, у дрозофил), у которых существуют практически только необновляющиеся структурные единицы: все клетки у них постмитотические, и количество данных клеток с возрастом сокращается экспоненциально, как и интенсивность смертности, – строго по формуле Гомперца. В противоположность этому вероятность гибели полностью обновляющихся всех структур у гидры не увеличивается с возрастом, а продолжительность ее жизни четко не определена (смертность носит сезонный характер).

Гибель элементов организма является крайним выражением механизма стохастического повреждения структур, который, в общем виде, приводит к изменениям элементов любой системы, снижая их функции, повышая вероятность гибели и снижая жизнеспособность всего организма.

С возрастом отдельные структуры в организме могут не только гибнуть, но и изменяться за счет накапливающихся микро- и макроповреждений или изменять структуру и функцию адаптационно. За счет неидеальности механизмов отбора и самообновления таких структур в организме они накапливаются с возрастом (увеличение числа старых недееспособных клеток во всех органах и тканях, дистрофия, накопление мутаций в геноме, накопление склеротических элементов в тканях и т. п.); функции таких структур обычно снижаются.

Главную роль в устранении повреждений играет механизм клеточного деления, поэтому снижение скорости этого процесса с возрастом проявляется морфологически в виде самых разнообразных изменений тканей: изменение форм и размеров субъединиц, атрофия, гипертрофия функциональной ткани, замещение на нефункциональные соединительнотканные элементы и пр.

Это является основой наблюдаемого с возрастом повышения морфологического (и функционального) разнообразия на уровне тканей и снижения их функций – гетерохронность (разновременность процессов старения для разных тканей и органов) и гетеротопность (различия процессов старения в различных системах организма) старения.

Данный механизм лежит в основе такого типичного для старения явления, как атрофия тканей, состоящих из постоянно самообновляющихся клеток (например, клеток кожи), если скорость клеточного деления таких тканей снижается.

Кроме того, снижение скорости клеточного деления снижает и скорость обновления внутриклеточных структур, вызывая старение самой клетки (стационарное старение клеток, четко наблюдаемое при культивировании клеток).