Read the book: «Иммуногид. Все, что вас волнует в иммунной системе, – от профессора-вирусолога»

Научный редактор Ольга Сергеева

На русском языке публикуется впервые

Все права защищены.

Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в какой бы то ни было форме без письменного разрешения владельцев авторских прав.

© Piper Verlag GmbH, München 2021

© Издание на русском языке, перевод, оформление. ООО «Манн, Иванов и Фербер», 2024

* * *

Введение. Чужим тут не место

– Я совсем разболелся! – проскрипел кто-то с дивана, когда я вошел в холл общежития.

По голосу я тут же узнал Тильманна, будущего юриста. Тот сидел на диване, укутанный в шерстяное одеяло. Ага, тяжелый случай мужского гриппа.

Я догадывался, что будет дальше. В то время я учился на втором курсе медицинского, и если не зубрил латынь, то служил соседям вместо настоящего врача. Как только я вошел в комнату, я уже знал – посещение больного на дому. На полу валялись платки, все в соплях.

После дружеского «ну, рассказывай» пациент простонал:

– Голова гудит. Сопли текут ручьем. Когда глотаешь, такое ощущение, что там геморройные шишки. – Со взглядом мученика он уставился перед собой и произнес: – Я умираю.

– Что за бред, – возразил я с полной уверенностью. – Ничего ты не умираешь. Просто подцепил какую-то инфекцию.

– Зараза, у меня через три дня экзамен, мне нельзя болеть. Дай мне что-нибудь, чтоб поскорее поправиться, – наседал он на меня.

– Извини, но тут я мало чем могу помочь. Твой иммунитет сам справится.

– Иммунитет… Его никогда нет, когда он больше всего нужен, – угрюмо пожал плечами сосед. И прежде чем я успел что-либо возразить, друг осторожно поинтересовался: – А как это работает?

Я вздохнул. Ведь мне надо было еще готовиться к практике по офтальмологии, но это могло и подождать.

Итак, я начал свой рассказ:

– Ты знаешь, Тильманн, иммунитет – одна из самых сложных и удивительных систем в теле человека. Поражает то, что у этого органа нет одного места, как, например, у кишечника или мозга. Он распределен по всему организму. За что отвечает иммунитет, говорит само его название: по-латински immunis – «свободный от», то есть он помогает нам оставаться свободными, не обремененными чем-то. Днем и ночью он защищает организм от непрошеных гостей. Другими словами, договаривается за нас с окружающей средой. Тихо и незаметно иммунная система доводит до совершенства наш менеджмент гостеприимства. Чаще всего она работает не по принципу «добро пожаловать», а под девизом «Лучше перестраховаться, чем недостраховаться». Иммунная система моментально и точно отличает своих от чужих. Тех, для кого распахнуты все двери, от тех, кто несет с собой угрозы.

Когда назревает кризис, организм дает нам это понять. Вот как у тебя сейчас. В момент обострения все ресурсы организма налегают на возмутителя спокойствия с разных сторон, чтобы подавить его. И ты чувствуешь и видишь, что иммунная система заработала. В других случаях она выполняет свою работу по-тихому. При поддержке многомиллионной армии маленьких помощников она заботится о нашем выживании. Иммунитет – это та система, которая непрерывно совершенствуется на протяжении уже миллионов лет. При этом она очень восприимчивая и хрупкая, поэтому заслуживает нашего особого внимания и поддержки.

Тем временем домой вернулись и другие ребята из нашего общежития, наготовили себе еды и теперь расположились в холле.

Слева от меня за столом сидела Сюзанна, будущая учительница истории искусств, которая принимала активное участие в благотворительности и редко появлялась дома. С недавних пор у нее завелся друг с привилегиями. Вся пикантность состояла в том, что это был известный футболист. Сюзанна бо́льшую часть времени пропадала в его лофте.

Еще одним редким гостем был Маркус, который выходил, только чтобы поесть. А сейчас он сидел справа за столом и уплетал лапшу. Вечный студент, он изучал социологию и, видимо, все время пребывал в воображаемом мире или бог весть где еще, во всяком случае не выходил из своей малость провонявшей комнаты с затемненными окнами.

Сандра, изучавшая экономику, уселась на полу и разбирала свои конспекты. Недовольно качая головой и вздыхая, она то и дело доставала новые листочки из своей большой матерчатой сумки.

Круг замыкала Лиза, которая регулярно напоминала нам, что пора бы отдохнуть. Как и Тильманн, она изучала юриспруденцию, однако считала, что с напряжением, которое требует учеба, можно справиться, только покуривая косячок. Поскольку я как раз вел свое повествование, то решил немного сгустить краски. Когда я заговорил о вторжении пришельцев, все прислушались.

Конечно же, я придумывал разные образы для того, чтобы сделать более понятными процессы работы иммунной системы. На самом деле я провел далеко не одну такую беседу. Когда ты студент-медик, проживающий в общежитии, подобных разговоров не избежать.

НА КОЖЕ ВСЕМ ЗАПРАВЛЯЮТ МЕСТНЫЕ БАКТЕРИИ

Приземлившихся на поверхность человеческого тела пришельцев ожидает тропический климат, груды мертвых клеток, трещины, незнакомые озера, леса – отличное место для множества местных жителей, которые уютно устроились и не хотят делиться ни с кем. Часто здесь просто нет места для новеньких. Стареньких тысячи по всему телу, а новенький один. Так что первой линией обороны от проникновения чужаков являемся даже не мы, а бактерии, которым наша иммунная система позволила селиться по соседству. И делает она это не из благосклонности к ним, а только если они убедят, что от них будет конкретная польза.

Итак, местные жители – это бактерии, которые мирно с нами уживаются. Некоторые даже помогают нам. За другими нужен глаз да глаз, поскольку они могут навредить при ослабленном иммунитете. О том, что происходит, когда с таким тщанием создаваемый баланс нарушается, мы расскажем в параграфе «Помощники, которые охотно перейдут на сторону врага».

Однако большая часть бактерий на нашей коже приносит пользу. Они занимаются не только предотвращением вторжения извне, но и производят вещества, защищающие кожу. Ферменты, с которыми непосредственно сталкиваются пришельцы, создают особую среду, в которой последним ой как несладко. Эти бактерии долго выискивали подходящее место обитания в человеческом теле. Тем, что обретаются на носу, отнюдь не по вкусу погодные условия в подмышке. Определенные бактерии не переносят прямых солнечных лучей, падающих на лысину, поэтому селятся в кишечнике. Все они очень гордятся местами, где обосновались, и неохотно пускают на свои территории чужаков. К счастью! Потому что и для всего тела, и для иммунитета полезен этот строгий отбор.

Часто бактерии-пришельцы попросту голодают. Им не хватает пищи, поскольку местные бактерии довели свое продовольственное снабжение до совершенства и не собираются ни с кем делиться. Чужаков отталкивают от обеденного стола, но бывает, что и сжирают. Некоторые из местных с наслаждением поглощают вновь прибывших, чтобы самим разрастаться дальше.

Чтобы система не развалилась, нам тоже следует приложить усилия – дать бактериям спокойно пожить. Вода и мыло, а уж тем более дезинфицирующие средства – друзья и враги в одном лице. Переизбыток грязи на коже позволит новым бактериям пустить корни, что может привести к опасным инфекционным заболеваниям. Избыточное использование мыла не только разрушает среду обитания бактерий, но и убивает многих из них. Бактерии же – это что-то вроде социальных животных: они живут колониями. Если их сообщество распадается, они неважно себя чувствуют и хуже развиваются.

Даже макияж может способствовать тому, что некоторые бактерии перестанут размножаться, что, в свою очередь, приведет к изменению среды на поверхности кожи и вынудит бактерии покидать насиженные места. Эту проблему иногда называют болезнью стюардесс, так как те на протяжении многих часов должны иметь свежий и безупречный макияж. При этом больше всего удручает, что, когда исчезают благотворные бактерии, организму угрожает нечто гораздо более страшное. Чужеродные бактерии и грибки заселяют освободившиеся территории и вызывают высыпания. Еще более усиленные уходовые процедуры запускают порочный круг, а ведь все, что необходимо коже, – это вода и кислород.

ОБОРОНИТЕЛЬНЫЕ СТЕНЫ ИЗ МЕРТВЫХ КЛЕТОК

Если все же паре-тройке залетных удается прорвать первую линию обороны, они сталкиваются с самим кожным покровом. Точнее сказать, с stratum corneum (лат.) – роговым слоем, нашей второй линией защиты. Этот поверхностный слой кожи состоит из отмерших клеток, которые покрывают собой живые и защищают их таким образом. Этих клеток огромное количество на поверхности человеческого тела. Местами они образуют толстый слой – например, на стопах, так как на них приходится серьезная нагрузка. Да и вообще все, что мы видим глазом на теле, представляет собой мертвые клетки. Волосы, ресницы, ногти. Они создают физический барьер между организмом и окружающей средой.

Между прочим, под волосами в меньшей степени подразумевается роскошная прическа на голове и в большей – эдакое пальто, более или менее плотно покрывающее все тело. Для садящихся на тело различных возбудителей болезней волосинки – своего рода гигантские деревья, задерживающие самую крупную грязь. Ресницы – густые, непроходимые леса, а ногтевые пластины, как и мозоли, подобны непроницаемым каменным плитам. Вместе с реками из пота, слюны и прочего секрета, омывающими кожу и оказывающими лечебный или защитный эффект, и бактериями это поистине негостеприимная, непригодная для жизни местность.

А между тем это еще и филигранно выверенный биотоп. Его разрушение из-за мелких и крупных катастроф, например открытых ранок, но прежде всего из-за постоянного мытья с мылом и прочими моющими средствами, приводит к крайне негативным последствиям. Мы боремся с ними, намываясь со всей тщательностью. Поймите правильно: сама по себе идея мыть тело очень даже ничего. В этом случае устраняется не только неприятный запах, но и инфекционные агенты. При здоровом подходе удаляется только поверхностная грязь. Наши сожители, обитающие на коже, временно прячутся в трещинки, а потом быстренько выползают из укрытий и снова распределяются на уже чистой поверхности. Вот только беда, если с помощью мыла, щетки и дезинфектора, подобно больничной палате, вычищается каждая щелочка на теле. В наихудшем случае так истребляется вся популяция бактерий. Последствия нетрудно представить: на несколько часов голая кожа, оставшись без защиты батальонов бактерий, подвергается агрессивному воздействию окружающей среды. Прощай, первая линия обороны. Нет укрепительных стен, созданных из отмерших клеток, нет секрета, омывающего клетки. Вторая линия обороны пала. Кожа становится сухой и более восприимчивой к инфекциям.

ЦЕЛОВАТЬ ОМЕРТВЕВШУЮ КОЖУ, ИЛИ ЖИВИТЕЛЬНАЯ СЛЮНА

В некоторых случаях наш организм находит компромисс: на определенных участках тела нет покрова из отмерших клеток, но есть слизистая оболочка. Это рот, полость носа, глаза, гениталии и кишечник. Здесь мы бережно храним от внешнего мира живые клетки, необходимые для восприятия внешних стимулов. Если бы кожа на нашем языке была такая же толстая, как на пятке, пища стала бы для нас безвкусной. А ощущения при поцелуе такие, словно два больших пальца стопы касаются друг друга. Благодаря рецепторам на поверхности языка, отвечающим за восприятие тепла и вкуса, мы испытываем такой всплеск эмоций.

Разумеется, не удовольствие от поцелуев представляет собой эволюционное преимущество. Тот факт, что человек очень точно губами и языком может определять вкус и получать тактильные ощущения, вероятно, обусловлен тем, что так мы ориентируемся в том, какая пища съедобна, а какая ужасна на вкус, какие продукты круглой формы, а какие заостренной, что полезно, а что может оказаться губительным. Да и глазами, покрытыми плотным слоем ороговевшей кожи, мы бы видели мир таким же мутным, как если бы смотрели на него через грязное стекло бутылки из-под молока. Но и в этих зонах организм развил защитные механизмы от проникновения чужеродных элементов. Во-первых, здесь клетки стопками располагаются друг над другом по принципу «дорога, по которой часто ездят, должна быть как следует укреплена». Во-вторых, данные области смазываются вязким секретом. Отчасти для того, чтобы клетки не сохли, а отчасти из коварных соображений – специальные бактерии затрудняют проникновение вредных микроорганизмов.

Нагляднее всего это можно продемонстрировать на примере слюны. Человек ежедневно производит около 1,5 литра слюны. Большущая бутылка! Однако слюна – поистине удивительная жидкость. Ее элементы играют важную роль при размельчении пищи. Кроме того, она увлажняет ротовую полость, ведь только так оголенные, беззащитные клетки могут выжить, и только это обеспечивает нам возможность глотать, различать вкусы и говорить. А также она защищает организм от проникновения нежеланных гостей.

Слюна, обладающая множеством талантов, наполнена различными ферментами, у каждого из которых своя специализация. Например, лизоцим разрушает клеточные стенки некоторых бактерий. Другие ферменты берут измором зловредных пришельцев: скажем, лактоферрин захватывает молекулы железа, чтобы чужие бактерии хуже росли и размножались. Да, даже им, как и нам, для существования необходимо железо. А еще есть гистатины, которые тормозят размножение бактерий и грибков. Сюда же относится целая армада антител, которые атакуют чужаков, помечают их, что, дескать, этих можно жрать, или нейтрализуют. Эти антитела – своего рода предупреждающий знак, который наносится на опасные организмы, чтобы собственные клетки легко могли их распознать и устранить. А поскольку предупредительные значки порядочной величины, это отрицательно сказывается на подвижности чужеродных агентов. Антитела, как репейник, повисают на бактериях и тормозят их продвижение, пока не прибудут клетки, которые высвободят их и сожрут. Но об этом позже.

И правда чудодейственный раствор, так что неудивительно, что народная мудрость рекомендует плюнуть на ранку и место укуса насекомого. На самом деле слюна является дезинфектором при первой помощи. С одним ограничением: она работает только у данного человека, оказывая антибактериальное, противогрибковое и антивирусное действие. Из-за того, что, например, от пищевых привычек у человека во рту формируется индивидуальная флора, то, что благотворно для него, у другого может вызвать опасное заражение крови. Итак, осторожно: своя слюна – да, мамина – нет!

Подобно слюне, и другие слизистые оболочки и секреты способствуют защите организма от вредного воздействия. Ферменты и антитела, как и сбалансированная бактериальная флора, – вот наши помощники. Вдобавок у различных отверстий человеческого тела сформировались специфические свойства, оберегающие от проникновения возбудителей болезней. Короткая экскурсия по нашему телу покажет, как это работает.

Слизистая оболочка носа отфильтровывает, например, грубые частицы грязи. Верно! И у докучливых волосков в носу тоже есть своя функция. Со вздохом воздух поступает через ноздри по трахеям в легкие, выстланные под слоем секрета пушком из клеток с тончайшими ресничками – мерцательным эпителием. Это особые клетки, они непрерывно задерживают пыль, попадающую в дыхательные пути, и перемещают ее, а также старые клетки, бактерии и все, чему не место в легких, обратно наверх, чтобы вывести из организма с кашлем или сглотнуть. В слизистой находятся наши старые знакомые: антитела, которые маркируют «иностранных агентов», лизоцимы, разлагающие бактерии на поверхности покрова, лактоферрин, задерживающий их развитие, и прочие ингибиторы, чья задача – усложнить чужакам жизнь.

Все, что, попав в человеческий организм, не направляется в легкие, двигается другим путем: через рот по пищеводу в желудок. Там пришельцев поджидают адские условия. С ними у желудочной кислоты разговор короткий. У нее уровень рН примерно равен единице.

Ничего более едкого быть не может. Все, что попадает в желудочную кислоту, разъедается ею, если только у гостя нет специального скафандра или вновь прибывших такое огромное количество, что единицам удается уцелеть в этой давке, просочиться дальше в кишечник и зацвести там буйным цветом. Слизистая оболочка желудка в наименьшей степени приспособлена к уничтожению вредных агентов. В этом смысле желудочная кислота гораздо эффективнее. Кроме того, организм нуждается в механизме защиты от собственной кислоты.

Различные возбудители и все, что, пройдя желудок, еще не погибло и не рассосалось, в кишечнике сталкивается с его слизистой оболочкой. И как вы уже догадываетесь, здесь похожая история: эпителий с мелкими ворсинками (лат. villi) для лучшего захвата питательных веществ, а также слизистая и ее составляющие не только заботятся о том, чтобы измельчить оставшиеся кусочки пищи и упростить их усвоение. Они – ключевые элементы иммунной системы человека. Разные отделы органа отвечают – как при расщеплении и всасывании питательных элементов, так и в поддержании иммунитета – за различные функции. Бойкие иммунные клетки патрулируют и регулируют движение прежде всего в тонкой кишке. Здесь доля бактерий снижена. Чем дальше вниз по кишечному тракту, тем богаче бактериальная флора. Здешние бактерии благотворно влияют на организм и просто не дают возможности задержаться пришлым.

Совершенно особенная слизистая оболочка женская, вагинальная. Помимо перечисленных задач, она решает и одну специфическую. Состав вагинального секрета регулярно меняется в течение менструального цикла и в особых случаях – при беременности. Существенную роль играет также возраст женщины, ведь меняется и гормональный фон. Прежде всего это сказывается на плотности вагинальной слизистой оболочки и ее способности выполнять иммунологическую функцию.

Насколько чувствительно слизистая оболочка реагирует на внешние воздействия, часто указывает реакция на прием антибиотиков. Лекарство убивает бактерии – как болезнетворные, так и полезные. Полезные – это прежде всего лактобациллы, чей дефицит благоприятствует грибковым инфекциям.

Наше правильное поведение стимулирует способность слизистых оболочек поддерживать здоровый иммунитет. Однако возраст и серьезные нагрузки на слизистые приводят к негативным последствиям. Если некой бактерии удалось прорваться через первую линию обороны и она не встретила препятствий в виде ороговевшего слоя вследствие, например, повреждений кожного покрова, ее ожидают не только неблагоприятные условия существования, но и армия телец – иммунных клеток, – которые так просто не сдадут свою территорию. Эти искусные стратеги. Никакой суматохи. Никакого хаоса. Только целенаправленные действия. Но чтобы армия мобилизовалась, должна пробить тревога. За это отвечает неспецифическая реакция, и это в первую очередь распознавание образцов.

О РЫБЬЕЙ ЧЕШУЕ И ШЕРСТИ ЖИВОТНЫХ, ИЛИ РАСПОЗНАВАНИЕ ОБРАЗЦОВ

Каждый старается систематизировать информацию. Одни делают это лучше других, и в этом их преимущество. Речь пойдет о распознавании образцов – по-английски Pattern Recognition. Смысл данной способности лежит на поверхности: если образец распознается быстро и надежно, то скорее наступит правильная реакция. В человеческом организме бесчисленное количество рецепторов, распознающих чуждые ему образцы. Благодаря этому моментально принимается решение: заглянувший к нам тип здесь на своем месте? Или мы встречаем такого впервые? Выражаясь образно, хобот – значит слон, чешуя – значит рыба, но точно не человек. Решение простое: пошел вон!

Для этого необходимы рецепторы, производящие отбор. Некоторые из них обнаружила Христиана Нюслайн-Фольхард – биолог и биохимик. Она много лет изучала мух дрозофил – излюбленный объект для исследования генома, поскольку хотела выявить, как гены управляют развитием эмбриона, но случайно совершила сенсационное открытие. Нюслайн-Фольхард и ее коллега Эрик Вишаус обнаружили ген с до сих пор неизвестной структурой. «Toll¹!» – воскликнули они и решили так и назвать свое открытие. Отсюда появилось название «толл-подобный рецептор»² для рецепторов, способных распознавать структуры, которые встречаются где угодно, только не у человека, и зачастую у возбудителей различных болезней.

Со временем открывали всё новые рецепторы этой разновидности. У человека таких известно 10, в животном мире – 14. Все они могут вычленять определенное чуждое данному организму свойство: толл-подобный рецептор 2 (TLR 2), например, распознает вещество зимозан и поэтому точно знает, когда в организм хочет проскользнуть грибок; толл-подобный рецептор 5 (TLR 5) идентифицирует белок флагеллин, который образует своего рода плавник определенного вида бактерий; а толл-подобный рецептор 7 (TLR 7), среди прочего, специализируется на однотяжевой РНК, характерной для вирусов. Последний рецептор совместно с некоторыми другими локализуется внутри клетки, чтобы сразу указать на возможную вирусную инфекцию. Наряду с толл-подобными рецепторами существует еще куча других, которые своеобразным способом запускают врожденную иммунную систему. Работа рецепторов сравнима с деятельностью дерматолога, который на первый же взгляд может отличить раковую опухоль на коже от фурункула.

Поскольку распознающие общие правила построения веществ рецепторы бывают как в простых, так и в сложных организмах, то полагают, что они появились на ранних этапах эволюции. Вовремя подавая громкий сигнал тревоги, они обеспечивают преимущество во времени. На их шум просыпаются иммунные клетки, и организм реагирует поначалу типично для конкретного случая.

НАРОД, СЛУШАЙ МОЙ СИГНАЛ! ИЛИ ЗАЩИТНЫЕ ФУНКЦИИ КЛЕТОК

Если бактерия проникла в организм и раздались первые сигналы тревоги, тут же появляются фагоциты. Макрофаги нападают на пришельцев и сжирают их. И хотя новоявленные бактерии сравнимы с ними по размеру, это обстоятельство ничуть не пугает маленьких воинов. Если даже им не удастся переварить вражеские организмы, внутри них они будут по крайней мере обездвижены. Бо́льшая часть бактерий со временем разложится в этих фагоцитах. Как это происходит, открыл еще в 1922 году британский врач Александр Флеминг. Он обнаружил фермент в назальном секрете, который уничтожает бактерии, повреждая их оболочку. Данный фермент врач назвал лизоцимом. Лизоцим – это своего рода топор в руках фагоцитов. Будучи многофункциональными, они в процессе изнурительного истребления чужаков выделяют специальные химические вещества (медиаторы), при помощи которых посылают сигналы прочим иммунным клеткам, зовут их присоединиться к освободительной борьбе. Например, они привлекают к этому делу другие фагоциты, например моноциты, которые на поле брани превращаются в макрофаги и, таким образом, усиливают мощь уже присутствовавших.

Кроме фагоцитов, поврежденные ткани призывают на помощь иммунные клетки. Погибая, клетка посылает сигнал тревоги. Она делает это незаметно для вражеской бактерии в надежде, что даже своей смертью она принесет пользу и будет отмщена. Благодаря ее сигналам бегущие по кровяным сосудам фагоциты, а также специальные кровяные клетки – нейтрофилы – смекают, что что-то тут неладно, замедляют свое движение и приклеиваются к стенкам сосудов. Одолеваемые любопытством, они проникают сквозь стенки в ткани. Большую поддержку в этом оказывает то, что в результате действия этих сигналов повышается проницаемость стенки сосудов для клеток и для воды.

Каждый прибывает туда, где его способности наиболее действенны. Особым энтузиазмом отличаются нейтрофилы – самая большая категория белых кровяных телец, эдакая группа быстрого реагирования с широким функционалом. С одной стороны, они, подобно прочим фагоцитам, умеют захватывать и разлагать бактерии, с другой – выстраивают ограждение вокруг последних и препятствуют их дальнейшему проникновению в организм. Когда тельца погибают в смертельной схватке, эти спайдермены иммунной системы, как сачок, набрасывают свою липкую ДНК, нашпигованную антибактериальными веществами, на нарушителей. Теперь те не в состоянии даже пошевелиться и медленно разлагаются под действием антибактериальных субстанций.

Поскольку действий макрофагов, моноцитов и нейтрофилов зачастую недостаточно, чтобы устранить болезнетворные организмы, сигналы тревоги передаются дальше по иммунной системе. Макрофаги и нейтрофилы образуют специальные белковые комплексы – инфламмасомы, сигнализирующие о воспалении.

Весь процесс сравним с почтовым сообщением. Одна почта предназначена только для цитокинов, медиаторов хемотаксиса³. Группа цитокинов, среди прочего, состоит из хемокинов, интерферонов и интерлейкинов⁴. Их тревожные сигналы нам всем хорошо знакомы. Хемокины заставляют другие клетки иммунной системы отправиться к месту происшествия, а сами удерживают воду, чтобы клеткам легче было туда попасть. Мы замечаем это по отеку тканей. Хемокины – что-то вроде парней на фейсконтроле в клубе. Интерфероны, напротив, – вещества, стимулирующие антипатогенный ответ. Они словно подзуживают дать отпор. Интерлейкины завершают это трио, способствуя лучшей коммуникации между иммунными клетками. Это они заботятся о том, чтобы у нас случился жар и появились покраснения на коже. Причем достаточно всего пары молекул, чтобы столбик градусника пополз вверх. При содействии других медиаторов интерлейкины договариваются с терморегулятором в мозге, чтобы тот устроил повышение температуры тела. Почему высокая температура (до определенного предела) имеет смысл, поведает параграф «Укутайся получше».

Как работает цепочка сигналов, легче всего продемонстрировать на интерферонах. Эти белки (они делятся на белки группы альфа, бета и гамма с различными зонами производства) прежде всего противодействуют вирусам, но активируются и при наличии других возбудителей. Они не специфичны, борются с многочисленными вирусами разных видов, забрасывая в клетки целый каскад антивирусных белков. При этом даже неинфицированные клетки получают информацию, как защититься, и продуцируют свой иммунный ответ. Учеными установлено уже более 30 таких белковых соединений. И что самое замечательное – все происходит моментально: выброс интерферонов и их действие управляются не централизованно, а локально.

Прежде чем данное явление было изучено, потребовались десятки лет после того, как шотландский вирусолог Алик Айзекс и швейцарский исследователь Джин Линденман из лондонского Национального института медицинских исследований еще в 1957 году узнали, откуда берутся интерфероны. Они выяснили, что их производят сами клетки, подвергшиеся вирусной атаке. Но кроме того, есть в организме и специальные иммунные клетки, которые тоже вырабатывают интерфероны с целью предупредить располагающиеся поблизости клетки и простимулировать их к выработке белков, препятствующих размножению вируса. То, что происходит дальше, называется интерфероновым каскадом реакций. Он блокирует деление вируса внутри отдельной клетки, например путем прекращения производства необходимого для этого фермента или разрушения РНК вируса. Весьма эффективный механизм, поскольку либо будет замедлена репродукция вируса, либо интерферон быстро запрограммирует зараженную клетку на смерть – эдакий подвиг камикадзе с благородным названием «апоптоз».

Однако интерфероны знамениты не только этим впечатляющим механизмом, но и тем, что в ходе их исследования всплыли и другие их способности. Они обладают также положительным терапевтическим эффектом. Поскольку интерфероны умеют тормозить клеточное деление, то, таким образом, они предотвращают размножение зараженных клеток. Ранее это их свойство применяли в связи с лечением хронического гепатита, кондилом и даже в экспериментальном порядке при лечении пациентов, страдающих эболой. На сегодняшний день интерфероны представляют наибольший интерес в исследованиях раковых заболеваний, но не следует недооценивать и побочные действия интерфероновой терапии.

Глава 1. Армия телец

Иммунная система – это вооруженные силы человеческого организма, в которых есть специалисты на любой мыслимый и немыслимый случай. С некоторыми из них мы уже познакомились, но еще далеко не со всеми. Предводителем этой армии является не главнокомандующий, а множество генералов, руководящих специализированными группами реагирования. В теле человека существуют два вида вооруженных сил, которые тесно взаимосвязаны: врожденная и приобретенная иммунные системы. Оба берут свое начало от общих стволовых клеток – тех, которые частично созревают в лимфатической системе, и тех, которые вырабатываются в костном мозге. Вся армия целиком функционирует слаженно, как оркестр. Все в определенной степени активны, реагируют на угрозы совместно или в определенной последовательности. Лучше всего рассказывать про всех них одновременно.

ДОВОЛЬНО СПЕЦИФИЧНЫЙ ТАКОЙ НЕСПЕЦИФИЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ, ИЛИ ВРОЖДЕННАЯ ИММУННАЯ СИСТЕМА

Кстати, с врожденной иммунной системой мы уже познакомились. Это та самая группа быстрого реагирования, клетки которой отвечают моментально – в течение считаных минут. То, что в результате распознавания образцов идентифицируется как инородное, вызывает сигнал тревоги. Потом оно будет либо отпущено на свободу, но с пометкой «в карантин», либо сразу же уничтожено. Таким образом, например, клетка со жгутиками (флагеллинами) на поверхности, полисахариды и РНК вирусов заставляют организм бить тревогу, так как очевидно: что-то тут не так. За эту реакцию отвечают разные клетки, чье воздействие с каждым годом становится все более изученным. Только в 2011 году Нобелевская премия по медицине отошла трем иммунологам, которые занимаются именно исследованием врожденной иммунной системы.

Если что-то надо сожрать, то это к макрофагам

С макрофагами мы уже тоже встречались. Макрофаги – это клетки-пожиратели, их также называют фагоцитами (с др.-греч. phagein – есть). Они находятся в тканях, куда их при острой необходимости направляет иммунная система, или – в некоторых случаях – там они и располагаются в превентивных целях. Например, в особо ранимых областях человеческого тела, где оно наиболее тесно контактирует с веществами из окружающей среды: в альвеолах в легких, поскольку с воздухом туда проникают и бактерии; и в печени, ведь она своего рода очистительный завод нашего организма. У этих огромных клеток-пожирателей – поэтому у них и присутствует часть слова «макро» – с возбудителями всякой заразы разговор короткий.

Если макрофаг распознал клетку как вредоносную, он начинает целое театральное представление. Сначала он постепенно, слой за слоем, обволакивает клетку собственной кожей – клеточной мембраной, и так образуется пузырь – фагосома. Когда процесс завершается, клетка-возбудитель словно попадает в тюрьму без единого шанса сбежать. Затем запускается процесс умерщвления. Это похоже на то, как паук опутывает свою жертву паутиной и потом впрыскивает в нее пищеварительный сок. Так же и макрофаги впрыскивают в тюремную камеру к врагу лизосомы – ферменты, способные разъедать чужеродные организмы. Гибель неизбежна. В конце остаются лишь жалкие останки, которые вовсе не выбрасываются, а от них берется то, что может пригодиться организму. Например, аминокислоты, необходимые для построения клеток. Они переправляются в нужное место и там перерабатываются. Часть останков поступают в кровь, где служат строительным материалом для других клеток.

Звучит впечатляюще – совершенная система, но и у нее есть свои ограничения: во-первых, в организме недостаточно макрофагов, чтобы очистить его от всех возбудителей. Во-вторых, макрофаги с ходу распознают не все вредоносные элементы, особенно если те не свободно перемещаются, а внутриклеточно. Кроме того, бывают и умные противники, у которых сформировались защитные механизмы против воздействия микрофагов. Об этом мы еще поговорим.

Тревога, тревога: моноциты

Моноциты – клетки, которые превращаются в макрофаги, покидая кровоток. Однако еще в кровотоке они полностью обретают свою способность к поглощению вредных возбудителей. Они распознают чужеродные структуры, захватывают их и разрушают. Помимо этого, они тут же начинают бить тревогу и, таким образом, активируют другие защитные механизмы. Вещества, которые они выделяют, – медиаторы – в высшей степени эффективны и чрезвычайно быстры. Прежде всех в этом ряду следует назвать интерлейкины, которые, например, путем повышения температуры тела участвуют в борьбе с воспалительным процессом. К тому же они захватывают часть тельца болезнетворного возбудителя, а его остаток торчит, словно из окна, видимый движущимся мимо иммунным клеткам. Типа, ребята, если вы видите, что из окна что-то торчит, значит, надо его убить. Как именно это работает, мы узнаем в главе об иммунном ответе.

Тройственный союз: гранулоциты

Они представляют собой третий тип клеток-пожирателей и действуют в связке. По крайней мере, некоторые из них. Гранулоциты делят на несколько групп. Среди уймы медицинских терминов всегда приятно иметь дело с говорящим за себя названием – вот как «гранулоциты». Одного взгляда на слово достаточно, чтобы представить себе гранулы. Так и выглядят эти клетки. Внутри клеточной оболочки находятся маленькие зернышки. Эти гранулоциты составляют изрядную долю белых кровяных телец и обладают поистине поразительными способностями, особенно когда речь заходит об уничтожении крупных болезнетворных элементов – паразитов, червей, грибков. К сожалению, они же возбуждают аллергические реакции.

В зависимости от цвета цитоплазмы при исследовании под световым микроскопом различают три вида гранулоцитов с разными функциями. Львиную долю этого полчища образуют миллионы нейтрофилов, чья окраска варьирует от прозрачной до бледно-фиолетовой. Наряду с моноцитами и макрофагами они первые, кто появляется при инфекции, каким бы патогеном та ни была вызвана. Либо моноциты начинают бить тревогу, либо макрофаги сообщают о напасти, либо дендритные клетки посылают срочную депешу. Все они толпами стекаются к инфицированному месту.

Нейтрофилы, стимулированные таким образом, сделают все, чтобы воспрепятствовать дальнейшему распространению патогена. Они оцепляют возбудитель болезни, пытаются захватить его и выделяют антибактериальные и антивирусные вещества. Их поведение напоминает то, как ведут себя макрофаги, пожирая вредителей, правда, маленькие нейтрофилы гораздо быстрее наедаются досыта. Зато в конце жизни они прибегают к своему чудо-оружию: в смертельной схватке они выбрасывают свою клейкую, подобно паутине, ДНК и так оставляют напоследок свою печать. У них есть лишь один-единственный выстрел. Они жертвуют собой ради благого дела. Нейтрофилы окутывают, склеивают и сковывают болезнетворные клетки, и те погибают, будучи в плену сети токсичных молекул.

Совсем по-другому работают их напарники, красные эозинофилы. У этих есть IgE-рецепторы к антителам. Если поверхность некоего паразита кишит антигенами, это сигнал эозинофилам, что в этом месте надо поработать⁵. Из их гранул – маленьких зернышек внутри клетки – высвобождается ядовитая субстанция. Она попадает на патоген и привлекает другие эозинофилы, которые только рады поживиться чем-нибудь вкусненьким. Поскольку эозинофилы – любители полакомиться бактериями и вирусами, то их причисляют к клеткам-пожирателям. То ли потому, что благодаря гигиене и медицинскому прогрессу мы крайне редко сталкиваемся с паразитами, то ли по причине иных факторов, но эозинофилы, к сожалению, порой сами вредят человеку. А именно тогда, когда из-за аллергии развивается астма. В этом случае легкое страдает от веществ, содержащихся в эозинофилах. Однако аллергические реакции и роль иммунной системы в их возникновении мы подробнее рассмотрим позднее.

Третьими в тройственном союзе являются базофилы, которые под микроскопом имеют оттенки от голубого до фиолетового. Базофил любит щелочь⁶. Иными словами, он становится видимым при введении щелочного (базового) пигмента. Базофилы открыл Пауль Эрлих, чьим именем назван институт в Германии. За это открытие Эрлих в 1908 году получил Нобелевскую премию. Базофилы тоже активизируются в ответ на антитела. Преимущественно об их присутствии можно догадаться по коже, если там завелись паразиты – вши или клещи⁷. Базофилы при этом испускают медиаторы, которые помогают прочим иммунным клеткам в борьбе с паразитами. Они расширяют сосуд и препятствуют свертыванию крови. Накапливаемый в них гистамин вызывает, например, отек прилегающих тканей, зуд и покраснение – хорошо, если это происходит по вине патогена, который будет обезврежен, но плохо, если это реакция организма на вырабатываемые им же вещества. Однако прежде всего они известны тем, что играют бесславную роль при формировании аллергий.

Особый вид базофилов – тучные клетки (мастоциты). Это откровенно психованные базофилы, проникающие в ткани. Там они яростно бьются за свое существование, а иной раз подозревают в дурных намерениях совершенно безобидные вещества и отчаянно сражаются с ними. Изначально благая задумка: когда тысячи лет назад наш желудочно-кишечный тракт подвергался нашествию глистов и иных паразитов, это имело смысл. Ткани отекали, высвобождалась вода, чтобы ускорить продвижение твердых частиц, нервные окончания возбуждались, мускулатура сокращалась для выведения либо через верхние пути – с рвотой, либо через нижние – с жидким стулом. Все это сопровождалось повышенной выработкой желудочной кислоты. Однако чем чище становилась наша окружающая среда, тем подозрительнее делались тучные клетки (их еще называют мастоцитами). А вдруг и другие вещества могут быть опасны? Действуя по принципу «лучше перестраховаться, чем недостраховаться», тучные клетки выгружают из своих огромных гистаминных резервуаров все запасы малоприятных побочных эффектов: человек начинает чесаться, появляются боли, нос закладывает, сокращаются бронхи – налицо все признаки аллергической реакции.

Те, кто в связке с другими, легче шагают по жизни: дендритные клетки

Любители садоводства постоянно сталкиваются со словом «дендрон». Например, рододендрон. Но что это означает на самом деле? Дендрон – это дерево, и именно так выглядит одноименная клетка – как широко разветвленное дерево. Дендритные клетки – главное действующее лицо иммунной системы. Они реагируют незамедлительно, посылая свои медиаторы, чтобы предупредить, что где-то что-то не в порядке, и действуют как учителя для Т– и В-лимфоцитов, чтобы те вырабатывали нужные антитела.

В 2011 году Ральф Стайнман был удостоен Нобелевской премии за открытие дендритных клеток и их функций. Это первый и пока единственный случай, когда нобелевский лауреат не дожил до церемонии награждения. За три дня до этого он, к сожалению, умер от рака. А за несколько лет до смерти Стайнман сам занялся лечением своей болезни с помощью сложной терапии, ключевым инструментом которой выступали дендритные клетки.

Дендритная клетка с ее длинными «руками» проникает в самые глубины организма. В коже ее называют клетками Лангерганса, в печени – звездчатыми клетками Купфера. Роль дендритной клетки заключается в том, чтобы работать в качестве сенсора и эдакого разведчика. Благодаря своим впечатляюще длинным «рукам» эта клетка способна постоянно ловить антигены, подобно рыболовной удочке, и сдавать их другим клеткам иммунной системы в лимфатических органах.

Когда раздаются сигналы тревоги, дендритная клетка присоединяется к общему хору. Через посредничество ее медиаторов она способствует повышению температуры, вызывает на место происшествия Т– и В-лимфоциты и побуждает действовать активно и решительно. В это же время внутри клетки патоген препарируется на маленькие, удобоваримые кусочки. Сама дендритная клетка болезнетворными агентами не питается, а, как хороший ресторатор, предлагает их на красиво сервированном блюде пробегающим мимо иммунным клеткам. Не все из них откусят кусочек, но, когда на блюдо натолкнется Т-лимфоцит, дендритная клетка вступает с ним в переговоры, чтобы вместе сформировать наилучший для организма иммунный ответ. Дендритная клетка служит связующим звеном между немедленным ответом врожденной иммунной системы и формированием ответа приобретенной иммунной системы. Как именно это работает, описано чуть дальше.

ЛУЧШИЙ СПОСОБ СТАТЬ ПРИМЕРНЫМ УЧЕНИКОМ, ИЛИ СПЕЦИФИЧЕСКИЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Это неторопливая работа, более тщательная, при этом высвобождается такая сила, перед лицом которой патогенные организмы должны трепетать, – мы говорим о приобретенной иммунной системе. В отличие от врожденной иммунной системы, приобретенная является адаптивной и может более точно настроиться на конкретного незваного гостя. Кроме того, она обладает отличной памятью и даже спустя годы знает, какого возбудителя она уже в своей жизни видела. Соответственно, при следующей встрече защитная реакция наступает гораздо быстрее. Именно поэтому у человека появляется иммунитет к некоторым заболеваниям. Быстрая защитная реакция гарантирует, что проникнувшая в организм зараза может даже остаться совершенно незамеченной. Подробнее об этом позже.

Солдаты: CD8⁺ Т-лимфоциты

CD расшифровывается как кластер дифференцировки, это на самом деле означает, что поверхностные молекулы в организме нумеруются от единицы и далее. Между тем исследователи в своих подсчетах уже дошли до CD371 – и их наверняка будет больше. Нумерация не зависит от функции молекул. Если дендритные клетки являются идеологами иммунного ответа, то Т-лимфоциты CD8⁺ – это солдаты организма.

Т-лимфоциты CD8⁺ получают приказы, в частности, от дендритных клеток. Сначала их натаскивают на подходящий патоген. Это называется «прайминг» – обучение выработке правильной реакции. Однажды получив указание, Т-лимфоциты CD8⁺ быстро расправятся со своими противниками. Как только внутрь клетки попадает враг и заражает ее, клетка выставляет его кусочек на поверхность.

Эта своего рода «рука», вытягивающая террориста из атакованной им клетки, называется HLA и, как мы увидим далее, имеет сложную структуру. Молекула HLA находится на каждой – действительно каждой – клетке тела. Вернее, чтобы уж быть максимально точными, только на клетках с клеточным ядром. У красных кровяных телец ядра нет, поэтому у них и HLA тоже нет. Наличие HLA свидетельствует о солидарности этих клеток с Т-лимфоцитами.

Если Т-лимфоциты CD8⁺в организме обнаруживают некую чужеродную структуру, следует реакция, подобная удару острым ножом: белок перфорин проделывает дыру в клеточной мембране инфицированной клетки и внедряет в нее молекулы смерти, запуская таким образом в ней программу самоуничтожения. Это не просто убийство, а эдакое доведение до самоубийства. Все на благо общества, чтобы в зараженной клетке не размножались патогенные микроорганизмы. После завершения своей работы Т-лимфоциты CD8⁺ должны некоторое время отдохнуть, накопить энергию, чтобы иметь возможность продолжать убивать. Однако если патогены прибывают снова и снова – в течение недель и месяцев, – то они изматываются. От усталости клетки хуже реагируют на реальную угрозу – их чувствительность притупляется.

Генералы, или Т-хелперы CD4⁺

Стратегии генералов иммунной системы так же различны, как различны их враги. Все зависит от инициатора согласованной атаки – дендритных клеток. Они сообщают системам организма, какие именно Т-хелперы CD4⁺ нужно послать. Когда дендритная клетка тренирует солдат, она обычно в то же время муштрует и клетки-помощники.

У лимфоцитов CD4⁺ и CD8⁺ много общего. И те и другие формируются в тимусе⁸ и распознают врага, представленного HLA, с помощью Т-клеточного рецептора (TCR). В то время как CD8⁺ узнает недруга по молекуле HLA-I, CD4⁺ выявляет его по молекуле HLA-II. Казалось бы, разница незначительная, но она очень даже велика. В отличие от молекулы HLA-I, HLA-II обнаруживается только на избранных клетках. Эти клетки также называют профессиональными антигенпрезентирующими клетками. Профессиональные они, потому что для них это основная работа. Помимо дендритных клеток, к ним относят макрофаги и В-лимфоциты. Однако CD8⁺ и CD4⁺ сильно различаются и по другим параметрам.

В то время как CD8⁺ набегают и приказывают инфицированным клеткам организма совершить самоубийство, у CD4⁺ есть несколько вариантов ответа, в зависимости от роли, которую им отводит дендритная клетка. Конечно, они могут и убивать, как CD8⁺, но, будучи так называемыми цитотоксическими CD4-клетками, редко этим занимаются. Гораздо чаще они осуществляют иные формы ответа: если есть необходимость в хороших и сильных антителах, фолликулярная клетка CD4⁺ координирует их выработку на мини-фабрике в лимфатическом узле.

Если необходимо запустить воспалительный процесс, то Th17–CD4-хелперы призывают нейтрофилы и фагоциты. Если есть паразиты, с которыми нужно бороться, координатором выступает клетка-помощник Th9–CD4. Разнообразие ее свойств обусловлено способностью рассылать различные медиаторы – цитокины, с помощью которых Т-хелперы CD4⁺ вызывают частично противоположные реакции в разных иммунных клетках. Эта клетка осуществляет коммуникацию между иммунными клетками и направляет, обучает отдельные участки иммунной системы или подавляет их. За последнее действие отвечают регуляторные Т-лимфоциты, которые будут рассмотрены в ближайшее время.

Все зависит от правильного количества, или Регуляторные Т-лимфоциты

Регуляторные Т-лимфоциты (Т-реги), или треги, как их еще называют, – это прирожденные клетки-хелперы, но они занимают особое положение в системе. В течение своей жизни их натаскивают на то, чтобы они предупреждали другие иммунные клетки, что тем следует быть осторожными. К счастью для нас, потому что иногда Т-лимфоциты перебарщивают. Тогда регуляторные клетки говорят им: «Эй-эй, только не переусердствуйте!» Иммунная система не должна реагировать слишком сильно. Регуляторные клетки действуют несколькими способами: они могут влиять на рост и размножение защитных клеток или даже убивать избыточные Т-лимфоциты. В итоге они регулируют силу иммунного ответа, потому что иногда лучше меньше, да лучше.

Жизнь без трегов не очень приятна. Это влечет за собой свободу действий для аутоиммунных заболеваний, при которых иммунная система обращается против собственного организма, что, как мы увидим, иногда приводит к разрушительным последствиям.

Целенаправленное действие, или Принцип «замок и ключ»

«По кастрюле крышка» – так гласит поговорка. Это относится и к иммунной системе и называется принципом «замок и ключ». Этот принцип имеет большое значение при специфическом иммунном ответе. В отличие от неспецифического ответа на вторжение, здесь речь идет не о более или менее слепом ударе, а о целенаправленных действиях. Решающую роль в этом деле играют уже упомянутые молекулы HLA. Если вы когда-либо слышали об этих следопытах, то, скорее всего, в связи с трансплантацией. Проще говоря, молекулы HLA помогают иммунной системе отличать собственные клетки организма от клеток извне. Они являются важными компонентами системы тканевой совместимости.

Вирусы, бактерии, грибки и паразиты – а также клетки других людей – чужеродны для организма и поэтому потенциально несовместимы с ним. Позже я расскажу о рождении и развитии Т-лимфоцитов поподробнее. Сначала они существуют в незрелой стадии. На этом этапе им демонстрируются собственные ткани организма, которые хранятся в библиотеке Т-лимфоцитов с пометкой «безвредные». С другой стороны, однако, в этой библиотеке есть полки с надписью «запрещено», где хранятся чуждые организму структуры. В ходе изучения этого каталога Т-клетки начинают понимать, что нужно делать при разных встречах. Это и есть специфическая форма защиты.

Решающую роль при специфическом ответе играют молекулы HLA. Они имеют индивидуальный характер. Представьте молекулу HLA, как уже было описано, в виде руки. Инфицированная клетка, дендритная клетка или макрофаг протягивают руку Т-лимфоциту и показывают ему, что они только что нашли. «Глянь! Вот что сейчас происходит в моем доме. Я думаю, это опасная штука». Если Т-лимфоцит распознаёт своим рецептором структуру в трясущейся от страха руке как действительно опасную, он бьет тревогу. Это хитромудрая система, поскольку рецептор Т-лимфоцита имеет уникальную форму и в действительности распознает только одну часть патогена, руководствуясь знакомой ему молекулой HLA. Тут и срабатывает принцип «ключ-замок»! После того как двое нашли друг друга, они вступают в интимные отношения. Подобно сливающимся в поцелуе губам, Т-лимфоцит продвигается к клетке-мишени. Между тем множество различных рецепторов, щупалец и усиков обмениваются сигналами. Происходит обмен медиаторами. В результате либо Т-лимфоциты CD4⁺ перерабатывают информацию, либо Т-лимфоциты CD8⁺ посылают смертоносный поцелуй.

Однако возможно, что ни того ни другого и не произойдет. Это можно представить так: юному отпрыску только что исполнилось 18 лет, и он едет в соседний город на папиной машине, чтобы встретиться со своими приятелями. Вечер заканчивается попойкой. Осознавая всю ответственность за вождение в нетрезвом виде, сын кое-как добирается домой на общественном транспорте. На следующее утро у него раскалывается голова, а когда отец спрашивает, где тот оставил машину, парень ничего не может вспомнить. Не на улице, не в своем районе – он вообще не знает наверняка, в каком городе был. Отец со своими ключами отправляется на поиски. Возможно, ему повезет, но может случиться, что ни одна машина так и не отзовется на сигнал ключа.

Вот только у дендритной клетки не две «руки», как у нас, но, если повезет, до 20! Они, в свою очередь, делятся на два типа. Как уже упоминалось, существуют «руки» HLA-I и HLA-II. Первые представлены в шести формах: три мы унаследовали от отца, три – от матери. «Рука» HLA-II имеет до 14 различных подтипов, некоторые из них получаются путем новых комбинаций. Передаваясь ребенку по наследству, они смешиваются: в конечном счете один набор характеристик идет от отца, а другой – от матери.

Почти каждый человек уникален с точки зрения своей системы HLA – у него есть, так сказать, свой отпечаток HLA. Такое разнообразие имеет эволюционные преимущества. Один патоген не в силах уничтожить весь человеческий род. Иммунная система каждого устроена несколько иначе. Так что, если один умрет от некоего патогена, поскольку его иммунная система не сформировала хороший иммунный ответ, другой выживет. Так мать-природа наилучшим образом обеспечивает выживаемость человечества. А для разнообразия существует естественная поддержка: исследования показали, что мы умеем вычислять «своего» партнера по запаху. Это связано не только с тем, что кому-то покажется таким привлекательным сладковатый запах пота, который источает, например, мускулистый строитель с голым, блестящим торсом, работающий отбойным молотком. Но также это связано с иммунной системой, которая проявляется через запах. Бессознательно мы выбираем тела, которые пахнут другим иммунным профилем. Чтобы тело не отвлекало от запаха, испытуемым во время исследований давали только образцы пота. Вывод прежний: мы вынюхиваем носителя преимуществ для выживания нашего потомства.

Лишь в одном случае это разнообразие имеет существенный недостаток. А именно там, где природа назначила умереть, а медицина обвела смерть вокруг пальца, – в трансплантологии. Тогда характеристики HLA – тканевый фактор – должны максимально совпадать. В противном случае чужая молекула HLA классифицируется как чужеродная и атакуется иммунной системой. Таким образом, донорская почка или сердце умершего человека могут таить в себе угрозу. Последствия очевидны – орган отторгается.

Данное обстоятельство делает трансплантацию чрезвычайно сложной задачей, поскольку трудно найти человека с аналогичным составом молекул. Кастрюля и крышка должны подходить друг другу. Иначе говоря, рецептор Т-лимфоцитов настолько специфичен, что принимает только те молекулы HLA, которые хранятся на нужной полке библиотеки. Там, где написано «мой».

Фабрики антител, или В-лимфоциты

После вакцинации обычно надеются получить много антител против патогена. Они производятся на многочисленных мини-фабриках антител – в В-лимфоцитах. Часто пишут, что буква «В» в их названии происходит от английского слова bone – «кость». Казалось бы, это логично, ведь В-лимфоциты образуются в костном мозге, но не совсем правильно. История гораздо интереснее. Брюс Глик, исследователь из Университета штата Огайо, потратил годы, изучая кур, вернее маленький орган на задней части их туловища, который называется bursa fabricii – фабрициева сумка (или фабрициев мешочек). Он недоумевал, для чего нужна эта маленькая штучка, потому что после того, как он удалил ее у нескольких цыплят, с ними ничего не случилось. Но когда коллега-иммунолог одолжил у него животных, чтобы продемонстрировать своим студентам образование антител, все пошло наперекосяк. У цыплят антитела не вырабатывались – так был получен ответ на вопрос Глика: bursa fabricii производит B-лимфоциты, которые, в свою очередь, стимулируют выработку антител. Но у людей нет такого органа, поэтому потребовались годы, прежде чем была установлена эта связь.

На В-лимфоцитах – сухопутных войсках иммунной армии – есть рецептор, который распознает структуру определенного врага и привязывает его к себе. Затем В-лимфоцит обрушивает на недруга кучу похожих друг на друга снарядов – антител, так что организм патрулирует еще один отряд.

Рогатка, или Звездочки ниндзя

Типичное антитело выглядит как игрек или рогатка. С помощью более короткого конца антитело захватывает структуру, на которой оно специализируется, поскольку В-лимфоцит сформировал его именно для такой структуры. Несмотря на свою кажущуюся примитивность, он может действовать против патогенов по-разному. Например, он удерживает патоген в липком секрете и таким образом нейтрализует его. После этого патоген уже не может так хорошо двигаться и становится вялым.

Антитела также могут склеивать несколько патогенов, образуя из них комки. Все, что нужно, – это команда по расчистке территории, чтобы убрать горы мусора. Однако антитела способны и на большее: они умеют превращать неспецифические клетки в специфические. Для этой цели служит более длинный конец игрека. Им антитела вооружают отдельные клетки, например нейтрофилы или естественные клетки-киллеры. Затем антитела направляют клетки прямо на патоген, чтобы обезвредить его. Умно, не так ли?

Несмотря на то что игрек – иммуноглобулин G (IgG), как его еще называют, – является наиболее распространенной формой, существуют и другие типы антител с интересной структурой.

Всех их объединяет однообразный внешний вид: Y. Структуры, состоящие из одного Y, называют IgD, IgE или IgG; двойные – YY – называют IgA. Последние в основном находятся на слизистых оболочках, в то время как IgE образуются преимущественно для борьбы с паразитами – и, к несчастью, при аллергии. Самое быстро образующееся антитело выглядит как звезда ниндзя, имеет пять расположенных по кругу игреков и называется IgM. Все типы антител имеют специфическую задачу в иммунной системе, и с некоторыми из них мы еще встретимся в этой книге.

История открытия антител, кстати, очень увлекательна. Все началось с исследования Эмиля фон Беринга и Китасато Сибасабуро, которые разработали сыворотку против страшной болезни дифтерии у животных и сделали ее пригодной для людей.

За это достижение Беринг не только получил Нобелевскую премию по медицине, но и вошел в историю как «спаситель детей». Он вводил заболевшим детям сыворотку, полученную из материала выздоровевших, и вылечивал их, даже не догадываясь, что сыворотка содержит антитела.

Пауль Эрлих пошел еще дальше. Он утверждал, что на клетках есть рецепторы, которые связываются с очень специфическим патогеном. Затем клетки быстро размножаются, образуя еще больше защитных клеток. Особенно важным было следующее: эта реакция происходила, даже если в организм попадало лишь небольшое количество антигена. Тогда, в начале XX века, представители гуморальной и клеточной иммунологии спорили о том, где образуются антитела, но сегодня мы уже знаем: правы были обе партии. Однако прошло несколько десятилетий, прежде чем это удалось доказать экспериментально. С тех пор исследования антител добавили еще много кусочков мозаики в понимание иммунной защиты, но некоторые загадки пока остаются неразгаданными.

От В-лимфоцитов к антителам

Ниндзя, бросающий свои звезды, не должен беспокоиться о внешнем виде своего оружия. В-лимфоциты – должны. Но как В-лимфоциты образуют специфические, высокофункциональные антитела?

Это сложный процесс. Давайте начнем с наивной В-клетки. Наивная она не в смысле характера, а только по названию, потому что еще не активизировалась. Эта клетка со своим рецептором (сокращенно – BCR), который способен распознавать чужеродные структуры и привязывать их к себе, плавает повсюду. В таком состоянии это шпион с конкретной задачей. Если рецептор активируется в какой-то момент, клетка начнет действовать. Однако если нужная структура никогда не появится, она так и будет оставаться «наивной» на протяжении всей жизни. Та же история с Т-лимфоцитами. Но если В-лимфоцит однажды связывается с чужеродной структурой, запускается программа по выработке антител.

Сначала создается «черновая версия» нового антитела – иммуноглобулин M. Пять из уже упомянутых Y-образных субъединиц связываются вместе подобно звезде ниндзя. В большем количестве они появляются только во время острой инфекции. Для того чтобы IgM-антитело превратилось в IgG-антитело, его еще раз «затачивают». Это происходит в результате сложного процесса в лимфатическом узле. Точнее, в лимфатическом фолликуле. В фолликуле есть только В-лимфоциты. Никаких Т-лимфоцитов CD8⁺, которые могли бы помешать им и ненароком убить одного или другого во время этого деликатного мероприятия. Никаких нейтрофилов, которые внезапно блокируют патоген. Исключительно одни В-лимфоциты в их стремлении создать лучшее антитело. Ну почти одни. Вокруг шныряет парочка хелперных клеток CD4 – точнее, несколько фолликулярных Т-хелперов. Как генералы, они следят за тем, чтобы действительно были созданы идеальные антитела и чтобы никто не халтурил. Есть также несколько дендритных клеток, которые также наблюдают за процессом и контролируют образование антител.

Здесь случается нечто уникальное для организма: намеренно происходят различные мутации. Хотя в остальном наш организм тщательно следит, чтобы не возникало никаких отклонений, поскольку в противном случае неминуем рак, здесь образование мутаций даже приветствуется. Антитела шлифуются, совершенствуются в целях большей их эффективности. Создаются сотни версий, а выживают только лучшие. После появления новой версии все участники процесса тестируют ее на способность к сцеплению. Может, оно стало лучше? Если нет, то потомство антител, которое больше не подлежит использованию, в наказание лишается любви. Они отмирают, поскольку не получают сигналов о том, что они по-прежнему нужны. Однако в конечном счете идеальные антитела IgG «затачиваются» до предела и продолжают улучшаться в ходе инфекционного заболевания. Этот процесс называют соматической мутацией. При длительно текущих инфекциях, таких как ВИЧ, могут быть изменены до 50 % сегментов генов, кодирующих части антитела. Происходят постоянное совершенствование и непрерывная настройка оружия.

В-лимфоциты также развиваются. Лучшие из них превращаются в плазматические клетки. Такие крупные клетки могут производить большое количество подходящих антител за короткое время. Некоторые из них становятся ячейками памяти. Они сохраняются для того, чтобы организм знал, как производить хорошие антитела в будущем. В-лимфоциты размножаются и размножаются, пока не останется свободного антигена. Неудивительно, что при сильной инфекции такой лимфатический узел может вырасти до значительных размеров. Вам это знакомо: опухшее горло из-за ангины или боль в паху, потому что в рану на ноге попала инфекция. Это болезненные, но положительные последствия функционирования нашей иммунной системы.

Выработку и действие антител также называют гуморальным иммунным ответом – но не потому, что это так смешно, а потому что латинское слово [h]umor означает «влага»⁹. Итак, антитела находятся в тканевой жидкости. Тут немного осталось от гуморальной теории Гиппократа о четырех жизненных жидкостях. Греческий врач предполагал, что у больного человека нарушен баланс четырех жизненно важных веществ: белой желчи, черной желчи, крови и слизи. Наука, конечно, верит не в жизненно важные соки, а скорее в тонко настроенную систему иммунных клеток, которые работают вместе для защиты организма.

Рожденные убивать, или Естественные клетки-киллеры

Уже само название не предвещает ничего хорошего для патогенных микроорганизмов. В то время как клетки приобретенной иммунной системы еще созревают, учатся и тренируются, естественные клетки-киллеры уже атакуют. Они объединяют усилия врожденной и приобретенной иммунных систем.

Естественные клетки-киллеры, или сокращенно NK-клетки, рождены, чтобы убивать. Это совсем не та клетка, которую хотелось бы встретить в темноте между печенью и селезенкой. Естественным клеткам-киллерам не нужен приказ от дендритных клеток, и им не требуется сложным образом идентифицировать, кого там они собираются атаковать. Они образуют первую линию обороны, особенно при противодействии вирусам, которые нападают на невинные клетки организма. NK-клетки распознают молекулы HLA на поверхности клеток, когда те протягивают им свою «руку», типа «дай пять», подобно спортсменам. Если рукопожатие не состоялось или если молекул меньше, чем ожидают клетки-убийцы, они становятся подозрительными, так как известно: если вы не хотите здороваться, значит, вам есть что скрывать. И это так, потому что некоторые вирусы снижают функцию рецептора. Клетка-убийца, однако, быстро расправляется с подозреваемым: она приносит клетку в жертву в надежде, что уничтожает вместе с ней и вирус.

Однако не только при отсутствии молекул HLA, но и когда, например, к ним прикрепляются части чужеродного вируса, клетки сразу же идут в расход. NK-клетка совершает свое черное дело через страстный смертельный поцелуй. Обеими губами она плотно обхватывает измененную клетку, а затем проделывает отверстие в ее мембране. Прежде чем пораженная клетка осознает, что с ней происходит, все уже случилось. Клетка-убийца уже выдыхает в нее молекулы смерти через поры. Клетка подрагивает некоторое время и умирает. А вместе с ней и вирусы, которые потенциально могут находиться внутри нее.

Эти мстители часто работают в одиночку. Но, как мы увидим, они также могут объединяться с другими иммунными клетками. NK-клетки – любимое дитя иммунологических исследований, поскольку их двойственная природа делает их ключевым элементом в понимании сложного иммунного ответа организма. Естественные клетки-киллеры распознают паттерны, которые позволяют принять решение: эндогенный или экзогенный. Однако по гораздо более точному принципу «замок и ключ» работают не они, а приобретенная система.

Тем не менее NK-клетки, как и B– и T-клетки, могут быть оснащены рецепторами, настроенными на определенные чужеродные элементы, и они также развивают иммунную память, подобно другим компонентам приобретенной иммунной системы. И все-таки они не специализируются на отдельных типах нападающих агентов, несмотря на свою патогенную память, а остаются универсалами на протяжении всей своей жизни. Точные причины этого неизвестны. Одна из теорий, называемая гипотезой отсутствующего «я», объясняет это так: задача NK-клеток – не только уничтожать, но и защищать.

Естественные клетки-киллеры – это гиперактивные солдаты, постоянно стоящие наготове с заряженным оружием. Они стреляют во всех, кто не произнес на счет «три» заранее заготовленный пароль. Паролем является молекула, которая находится почти на всех собственных клетках организма. Если количество таких молекул снижено по причине инфицирования или маскируется пептидами патогена, NK-клетка не видит причин для пощады. Подобно Т-лимфоцитам CD8⁺, они активно поддерживают самоубийство поврежденных патогеном клеток. Кроме того, NK-клетки могут быть активированы различными антителами – с обоюдной выгодой. Антитело ищет подходящий антиген для связывания, но не может убить его само. Вместо этого оно вызывает естественную клетку-киллер и даже обещает доставить ее на стрельбище. NK-клетка использует антитело в качестве запасной руки, чтобы занять наилучшую позицию для стрельбы. Идеальное заказное убийство.

Битва выиграна

Возвращаемся к коже, куда бактерии вторглись несколько дней назад. Почти все только что упомянутые клетки иммунной системы активировались. Кто-то в большей, кто-то в меньшей степени. Макрофаги, моноциты и нейтрофилы немедленно вышли на поле боя. Они окружили патогены, захватили их с помощью ДНК, поглотили их, запечатали и убили. Они забили тревогу, послали медиаторы и отрегулировали температуру в сторону повышения. Дендритная клетка, захватывая части патогена, конечно, тоже подает сигнал тревоги, но в первую очередь раздирает патоген на кусочки с помощью своих «рук» – HLA I и HLA II – и передает их в распоряжение T-лимфоцитам CD4⁺, T-лимфоцитам CD8⁺ и B-лимфоцитам. Затем В-лимфоциты и, в частности, Т-лимфоциты CD4⁺ активизируются для формирования наилучшего ответа. Антитела нейтрализуют заразу и привлекают другие иммунные клетки для выполнения уже их работ.

Т-лимфоциты CD8⁺ менее активны. Обычно они предпочитают бороться с вирусами. На следующее утро после боя вокруг лежат обломки клеток и тканей. Иммунная система победила. Покраснение тканей все еще заметно, в теле все еще жар, и поры все еще открыты. Груды трупов лежат на поле боя: погибшие иммунные клетки среди мертвых бактерий. Некоторые захватчики окружены, другие – в убийственных сетях нейтрофильных гранулоцитов. Нейтрофилы и моноциты встают заградотрядами вокруг поля брани, чтобы не выпустить ни одного потенциально выжившего захватчика. Все, что находится внутри круга, будет уничтожено. Вокруг жужжат макрофаги. Они поедают трупы. Несвязанные антитела все еще рыскают в поисках мишени.

Постепенно возвращается спокойствие. Избыток антител постепенно расщепляется в печени. Сохраняются некоторые из них. Кто знает, для чего еще они могут пригодиться. Злоумышленник может все еще скрываться где-то в теле. Еще живые нейтрофилы, естественные клетки-киллеры и моноциты снова распределяются по организму. Они больше не нужны на поле боя. Они делают то, что делают всегда, – снуют по тканям в поисках новой инфекции. Вполне возможно, что они срочно потребуются в других местах. Клетки-киллеры CD8⁺, клетки-хелперы CD4⁺ и B-лимфоциты также закончили свою работу. Это была их единственная задача в жизни – точно отреагировать на конкретный патоген именно с такой структурой. В ходе боя они размножились до чрезвычайно большого количества, чтобы целая армия из них столкнулась лицом к лицу с патогеном. Теперь их стало слишком много. Пора их сокращать. У большинства из них нет иного выбора, кроме как покончить жизнь самоубийством. Немногих пощадят. Они выживут и будут жить как долговременная память, запомнив точную структуру врага и идеальную реакцию антител, готовясь к следующей встрече. В конце концов, в следующий раз все должно пройти немного быстрее.

Часто так и бывает. Ждать приходится недолго. В нужное время иммунная система дает отпор – немедленно. Вы заметите это по тому, что совсем ничего не заметите. Была ли то инфекция, можно понять по огромному количеству антител. Но обычно у вас ни температура не поднимается, ни воспаление не начинается. Вы даже не почувствуете себя больными.

Часто, но, к сожалению, не всегда. Неразгаданной загадкой иммунной системы остается, почему иногда происходит запоминание, а иногда нет, почему некоторые вакцины приводят к пожизненному иммунитету, а другие защищают человека только на определенный период; почему порой следствием вакцинации становится такой же сильный иммунитет, какой дала бы лютовавшая инфекция, а в других случаях – нет. Мы видим, что, несмотря на прогресс в иммунологии, еще многое предстоит сделать, чтобы полностью раскрыть секреты иммунной системы.