Read the book: «No soy mi ADN»

INTRODUCCIÓN
¿QUÉ HAY MÁS ALLÁ DE LA GENÉTICA?
¡LA EPIGENÉTICA!

UNA CIERTA APROXIMACIÓN TERMINOLÓGICA

En los últimos tiempos una nueva rama de la ciencia parece haberse puesto de moda: en todas partes, sobre todo en los medios de comunicación, no deja de citarse a la epigenética. Un momento, ¿epigequé...?

Es normal que el ciudadano de a pie tenga la impresión de que los investigadores nos hemos vuelto un poco más locos de lo que ya de por sí parecemos o, lo que es peor, que constantemente y a propósito estemos inventando nuevas palabrejas con la intención de que nadie nos comprenda. Y es que justo cuando todo el mundo estaba empezando a acostumbrarse a algunos de los términos científicos que solemos usar normalmente, nosotros vamos y nos sacamos otros nuevos de la manga (o, ya puestos, del bolsillo de la bata), mezclando vocablos que por fin comenzaban a resultar un poco familiares con otros más ampulosos, añadiendo prefijos (un epi- por aquí, un macro- por allá...), o cambiando sufijos y colocando un -ética allí donde, no sin esfuerzo, todos nos habíamos habituado a utilizar un -ómica.

«Genes», «hélices de ADN», «cromosomas», «evolución», «mutaciones»... La sociedad ha tardado muchos años en asimilar todas estas palabras que al principio sonaban tan raras y que poco a poco, gracias a la prensa (y, sobre todo, a la televisión, que se ha aficionado a repetirlas tras las noticias más destacadas del día, un poquito antes de la publicidad), al final hemos acabado aprendiendo.

Y precisamente ahora, cuando estos términos empezaban a resultar familiares y cualquiera podía emplear ya con cierta propiedad alguno de ellos, como por ejemplo «genético», o expresiones como «hazle la prueba del ADN» y «seguro que tiene una mutación», investigadores, científicos y médicos se lanzan a inventar otros más difíciles con el único objetivo de hacernos la vida imposible. ¿Qué demonios está ocurriendo? ¿Es que quieren complicarnos la existencia?

Es necesario que nos detengamos un momento para hacernos algunas preguntas importantes. ¿Es este cambio de terminología un simple capricho de los científicos? ¿No tienen ya bastante con sus investigaciones? ¿Por qué la terminología es tan relevante para ellos? Y, si es así, si la terminología es tan importante porque a través de ella quieren hacernos comprender de qué modo sus áreas de investigación y sus avances cambian, crecen, se desarrollan y toman forma, entonces... ¿qué imperceptible matiz diferencia la ya conocida «genética» de la novedosa «epigenética»? ¿Por qué hemos de aprender a diferenciarlas y, sobre todo, cómo puede afectar esta nueva (o al menos relativamente nueva) ciencia a nuestras vidas?

Para responder con precisión a todas estas preguntas, esto es, para poder comprender realmente la importancia y el alcance de la epigenética, y cómo los descubrimientos en esta área pueden beneficiarnos y repercutir en nuestra salud y también en nuestra vida cotidiana, debemos tener en cuenta diferentes aspectos y valores o, como diría Jack el Destripador, ir por partes.

GENÉTICA, EPIGENÉTICA Y ÉTICA

A pesar del desconocimiento mayoritario que siempre ha parecido acompañar a las cuestiones y avances científicos frente a otras materias que han merecido una atención y un interés mayores, sí se puede afirmar que en los últimos tiempos la prensa ha prestado más atención a los últimos descubrimientos y a su impacto en nuestra calidad de vida. En la actualidad es habitual que aparezcan en los periódicos y revistas de información general noticias y reportajes sobre divulgación científica, y que las televisiones emitan, además de los consabidos documentales, programas generalistas que abordan temas científicos y generan debates de interés. Hay que señalar, sin embargo, que desgraciadamente en este tipo de programas muchos de los participantes opinan sin el rigor necesario y con un inequívoco afán sensacionalista, mezclando cuestiones puramente éticas y morales con aspectos científicos que se presentan de una manera sesgada. Esto ocurre con frecuencia cuando estos debates tienen que ver con la genética y, sobre todo, con un asunto tan candente y espinoso como el de la clonación.

Aunque por fortuna esto no siempre es así, sí es verdad que los estudiosos, investigadores y científicos somos cons­ cientes del impacto que los avances y las informaciones sobre genética tienen en la opinión pública, y de las controversias que surgen constantemente en torno a este tema en los medios de comunicación, que en muchos casos realizan sin demasiada base osadas predicciones fatalistas sobre el futuro que nos espera si determinadas técnicas acaban por permitirse y practicarse. El debate sobre la clonación es uno de los favoritos de los periodistas científicos y, cómo no, un tema recurrente cuando se quieren rellenar unos pocos minutos de televisión o radio dedicados a la ciencia. Y es que la polémica sobre las implicaciones éticas, morales y políticas de la clonación da mucho juego, no se puede negar, y con ella resulta fácil llamar la atención de un público ávido de noticias morbosas.

Pero la clonación no es solo un buen ejemplo de los problemas y los retos que se plantean la ciencia y la tecnología actuales. Aunque se haya tratado de un modo poco riguroso y desde la única perspectiva del fatalismo, lo cierto es que se trata de una materia de gran importancia, ya que la investigación en clonación y las mejoras en las técnicas utilizadas en ella ayudarán a comprender más profundamente algunos aspectos relacionados con los fenómenos de desarrollo de los mamíferos, lo que a su vez tendrá importantes repercusiones en los campos de la medicina y la salud de los humanos.

Por todo lo comentado hasta aquí, a lo largo de este libro intentaremos responder detalladamente a las preguntas que muchas personas se hacen sobre los peligros de la clonación y sobre el hecho de si realmente tiene sentido planteárselas. Asimismo, profundizaremos en sus limitaciones técnicas actuales, no solo porque la solución de las mismas es más necesaria que la toma de cualquier decisión definitiva sobre su conveniencia, sino también porque, de hecho, la mayoría de los interrogantes que se deben resolver antes de poder dar un paso definitivo en este campo tienen que ver con aspectos puramente epigenéticos.

¡Vaya, ya estamos otra vez a vueltas con la epigenética!

EPIGENÉTICA Y CÁNCER

Se podría pensar, por su nombre, que la epigenética es una caprichosa variante, otra rama o simplemente una nueva especialidad dentro del vastísimo mundo de la genética; sin embargo, la realidad es bien distinta, pues la epigenética no es una nueva disciplina desarrollada en tiempos recientes, sino que viene definiéndose como tal desde hace más de quince años, si bien ha sido en el último lustro cuando se ha conocido e investigado su relación con el cáncer desarrollado en humanos y, por tanto, cuando ha adquirido relevancia entre la opinión pública y los medios de comunicación. Y es que resulta indudable que el descubrimiento de la conexión del cáncer con los fenómenos epigenéticos constituye un ejemplo perfecto del impacto que puede tener la epigenética en temas de interés general. Profundicemos brevemente en ello.

El componente genético del cáncer es conocido desde hace muchos años y ha sido clave para desarrollar métodos para su diagnóstico y terapia. Asimismo, en los últimos tiempos hemos avanzado en nuestras investigaciones hasta conseguir establecer una relación que vincula al cáncer con alteraciones epigenéticas. En concreto, se ha logrado demostrar que el cáncer está directamente vinculado a los procesos que provocan alteraciones químicas en el ADN, entre los que destaca la metilación.

¡Atención, queridos lectores!: estáis ante un término que utilizaremos con frecuencia en este libro, por lo que tal vez esta sea una ocasión inmejorable para explicarlo brevemente, si bien la descripción de este proceso la desarrollaremos y trataremos más adelante con mayor profundidad. Pero, ahora, una breve definición: la metilación es la modificación epigenética más frecuente, y una modificación epigenética es, a su vez, cualquier modificación del ADN que altere la estructura de un gen sin cambiar su secuencia básica.

Dentro de estas modificaciones, la metilación consiste en un proceso químico (la adición de un grupo metilo a una molécula) capaz de «apagar» la expresión de un gen bueno, lo que, en algunos casos, puede provocar alteraciones de tipo tumoral.¹

Si bien es preciso resaltar que en sí misma la metilación no es buena o mala, ya que se trata simplemente de un proceso fisiológico, basta con ver la gran cantidad de artículos científicos publicados en los últimos años sobre epigenética y cáncer para comprobar la gran cantidad de investigación invertida en esta disciplina, la cual ha provocado, entre otras consecuencias, que el número de publicaciones sobre cáncer y modificaciones epigenéticas se haya multiplicado en la actualidad por veinte. De hecho, las conexiones entre esta enfermedad y la metilación del ADN han permitido el diseño de nuevos métodos de diagnóstico y de tratamientos terapéuticos, lo que reafirma nuestra afirmación inicial: la gran importancia de la epigenética para la mejora de nuestra calidad de vida y, sobre todo, para la lucha contra un mal tan devastador como el cáncer.

UNA MULTIDISCIPLINA MÉDICA

Así pues, no resulta descabellado afirmar que la epigenética tiene muchas implicaciones, además de las relacionadas con la medicina, la biología y la biotecnología. Más allá de lo que atañe al ser humano, ha de ser tenida en cuenta también en el desarrollo de terapias génicas y trasplantes en animales y plantas, por lo que resulta importante en biotecnología forestal y ganadería, ya que se ha llegado a la conclusión de que fenómenos como la latencia viral, las enfermedades producidas por priones (como el conocido caso de las «vacas locas» en el Reino Unido) y otras afecciones están directamente asociadas a la epigenética.

Todos estos aspectos, aplicaciones y derivaciones de la epigenética han contribuido de una manera esencial al crecimiento exponencial de la investigación en el marco de esta nueva disciplina; sin embargo, a pesar de su impacto en la biología molecular, la biomedicina y la biotecnología, la epigenética sigue siendo una materia a la que apenas se dedica un espacio mínimo en los libros de texto. Y aunque es cierto que el número de laboratorios especializados en el estudio del fenómeno epigenético ha aumentado en las más prestigiosas instituciones científicas de todo el mundo, es preciso señalar también que la primera conferencia sobre epigenética se celebró en una fecha tan relativamente reciente como 1996, hace solo dos décadas.

Hoy en día, aunque la epigenética sigue siendo una disciplina desconocida para el gran público, resulta innegable que su avance es imparable, no solo porque la inversión en investigación básica y aplicada por parte de instituciones académicas y privadas es un buen ejemplo de su presente y también de su futuro, sino porque incluso en el mundo empresarial han comenzado a aparecer compañías dedicadas a desarrollar tecnologías relacionadas con aspectos estrictamente epigenéticos.

En algunos casos, el último objetivo de estas corporaciones es la obtención de nuevos fármacos destinados a tratar enfermedades humanas, y aunque en este sentido pueda pensarse que utilizan la biotecnología epigenética con el único objetivo de aumentar su beneficio económico, lo cierto es que muchas veces estas adquisiciones por parte de grandes multinacionales a pequeñas empresas superespecializadas en un producto epigenético (como por ejemplo algunas sustancias que actúan a nivel de las sirtuínas —unas enzimas que modifican las histonas con efecto antienvejecimiento— o las histonas metiltransferasas, que se aplican como fármacos anticáncer) han conllevado inversiones de decenas de millones de euros y, por ende, un mayor apoyo en la investigación.

LA GRAN AFIRMACIÓN

Como acabo de explicar, todo lo relativo a la epigenética está ahora mismo de imperiosa actualidad, pero si pensáis que todos los conceptos que estoy exponiendo os resultan un tanto enmarañados, ya podéis prepararos, porque ahora viene la «gran afirmación»: todo eso que conocemos como el ADN normal, las secuencias que originan las típicas proteínas... pues ese material genético únicamente constituye el 10 % de nuestro genoma, nada más que ese pequeño tanto por ciento, solo una décima parte.

¿Qué hace entonces el 90 % restante? Buena pregunta, amigos.

Podríamos decir que el 45 % de nuestro genoma está constituido por restos evolutivos de nuestro pasado como microorganismos, gusanos, peces o pequeños mamíferos, restos que además también están repletos de «invitados no deseados», porque tenemos insertadas en nuestro genoma miles de secuencias de ADN pertenecientes a muchísimos virus que nos han visitado a lo largo de nuestra historia como especie.

«De acuerdo, ¿y qué ocurre con el 45 % restante?», os preguntaréis. Pues bien, buena parte de nuestro material genético produce unas moléculas «extrañas», llamadas ARNs no codificantes, que son parecidas a las que dan lugar a las proteínas, solo que en vez de producir proteínas se encargan de regular a sus precursores. Dentro de la gran familia de moléculas de ARNs no codificantes, los miembros más famosos son los microARNs, pequeñísimas moléculas de entre veinte y veintiún nucleótidos que inhiben o activan a centenares de genes.² Ahora la nueva pregunta que inevitablemente se plantea es por qué estamos hablando aquí de estas moléculas. Muy sencillo: porque muchas de las señales epigenéticas son reguladas por estas peculiares estructuras, pero debido a que todavía desconocemos buena parte de sus funciones, por el momento denominamos a estas regiones de nuestro ADN «genoma oscuro».

UNA PEQUEÑA DECLARACIÓN DE INTENCIONES

Nuestro objetivo, lo que realmente nos complacería, es que al terminar esta obra vosotros, nuestros lectores, sintierais que el libro ha arrojado un poco de luz sobre el interesante universo de la epigenética. Para lograrlo, pensamos que el mejor método es la presentación de unas breves pero entretenidas historias (al menos eso esperamos) que os permitan comprender de forma sencilla qué es y para qué sirve la epigenética. Y también que podáis responder a cuestiones como las siguientes: ¿Es la epigenética solo una palabra de moda? ¿Se trata de un tipo de herencia que sigue sus propias reglas para obtener una imagen completa de cómo funcionan los organismos? ¿Cómo y dónde se puede situar la genética con respecto a la epigenética? ¿Es aún la genética la parte dominante en la relación entre ambas disciplinas desde el punto de vista de los científicos e investigadores? ¿De qué forma puede la epigenética contribuir al conocimiento y tratamiento del cáncer? ¿Cuál será el papel de la epigenética en el desarrollo de nuevas terapias?

Sin embargo, para llegar a este punto, antes de seguir avanzando es preciso esbozar algunos conceptos básicos sobre epigenética que se explican en el siguiente capítulo. Nos ayudarán a entender mejor algunas de las cuestiones científicas que abordaremos y que, de lo contrario, podrían resultar de difícil asimilación. Intentaremos explicarnos de la forma más clara y breve posible, pero aun así, en cada capítulo volveremos sobre algunos de conceptos de un modo más gráfico y práctico, no tan teórico y (esa es nuestra intención) más ameno y coloquial.

AVISO PARA NAVEGANTES

Para nosotros, esta introducción que acabáis de leer viene a ser una especie de preparación necesaria para poder disfrutar del resto del libro, pero para aquellos que os hayáis quedado con ganas de más, hemos elaborado también un capítulo llamado «Manual básico de epigenética» que encontraréis al final del libro, justo después del epílogo, y en el que se desarrollan de manera detallada conceptos como en qué consiste exactamente la metilación, qué es la expresión génica, cuál es la función de las islas CpG o, también, cómo y gracias a qué investigadores la epigenética ha ido avanzando hasta convertirse en la importante disciplina científica que es hoy en día.

A la hora de redactar este libro hemos valorado muy detenidamente dónde debíamos incluir este manual básico y, finalmente, después de muchas vueltas, nos hemos decantado por incluirlo al final, de manera que quienes quieran sumergirse en la vertiente más científica de la epigenética puedan acudir a él para empaparse bien de conceptos y procesos esenciales en su estudio y desarrollo y, por otra parte, aquellos que estén más interesados en su aplicación práctica, es decir, en conocer cómo influye en nuestras vidas a través de casos concretos, de reflexiones sobre noticias de actualidad o, en resumen, desde una perspectiva más general, puedan leer el libro obviando este capítulo o, en todo caso, acudir a él en busca de la precisión y el matiz en un concepto concreto si lo consideran necesario.

No se trata de un glosario (que también hemos incluido, justo tras el manual), porque aquí no ofrecemos solo definiciones ordenadas alfabéticamente, sino de un resumen profundo y detallado de conceptos de los que hablaremos largo y tendido a lo largo del libro. Por todo esto te ofrecemos tres posibilidades:

1. Antes de comenzar puedes acudir al final, buscar el manual en cuestión y leértelo para empaparte bien de epigenética.

2. A medida que avances en la lectura, si hay algún concepto que no entiendes o en el que quieres profundizar, puedes consultar los apartados que se indican en las notas a pie de página.

3. Pero también puedes saltártelo directamente, porque nuestra intención es que la lectura de todo el libro no se resienta si decides prescindir de estas explicaciones.

Nosotros ponemos a tu disposición todas las herramientas que consideramos que pueden serte útiles y, ahora, tuya es, por lo tanto, la decisión de utilizarlas o no.

Y, con esta última recomendación, ya no nos queda nada más por decir excepto: ¡ánimo con la lectura!

Podríamos decir que, hasta ahora, esta introducción ha sido como llevar esa ortodoncia que te colocan cuando eres adolescente y que te parece que no te van a quitar nunca. Pero, ay, cuando por fin lo hacen, ¡qué alegría! A partir de ese momento ya estás listo para salir a la calle, mostrar tu mejor sonrisa e incluso besar con una boca nueva a esa persona especial a la que amas.

Con este texto sucede exactamente lo mismo, ya no nos quedan más recomendaciones, ya sabes todo lo que necesitas saber, y ahora ¡a disfrutar de los besos! Es decir, ¡a disfrutar del libro!

1
JUAN Y DAVID, DOS GEMELOS
NO TAN IDÉNTICOS

Cuando Juan y David nacieron fueron recibidos con la máxima alegría por parte de sus padres. Dos preciosos gemelos idénticos, a decir de su familia, y técnicamente llamados monocigóticos, a decir de los científicos. Los gemelos monocigóticos comparten la misma secuencia de ADN debido a que han surgido de un mismo óvulo y un mismo espermatozoide que, al unirse, han dado lugar a un embrión que se ha dividido en dos, lo que ocurre la mayoría de veces si esta división se produce antes de que se cumplan cinco días de gestación. Esto es lo que hace que los dos fetos sean idénticos.

Pero, ¿qué es lo que queremos decir al calificarlos como «idénticos»? ¿Lo son realmente?

La realidad es que esos gemelos, que lógicamente serán siempre del mismo sexo, son casi clones «naturales»; sin embargo, este «casi» es importante, porque lo cierto es que ambos fetos no tienen exactamente la misma identidad genética a pesar de que comparten el mismo ADN, es decir, los mismos genes.

En el caso de los gemelos que nos ocupan, Juan y David, a sus padres les hacía gracia esta enorme semejanza y, como muchos otros padres de gemelos, la potenciaban cuando eran pequeños: los vestían siempre igual y, cuando los niños comenzaron a crecer, las típicas bromas de los gemelos que juegan a hacerse pasar el uno por el otro generaban grandes sonrisas. Pero David enfermó y tuvo que estar postrado en la cama varios meses, lo que hizo que tuviera que repetir curso, en tanto que Juan avanzaba en sus estudios al ritmo adecuado.

Una vez que David hubo superado su enfermedad y se reincorporó a su vida normal empezó a frecuentar a amistades poco recomendables que contribuyeron a hacerle perder de vista sus responsabilidades e ir descuidando los estudios. Comenzó a suspender cada vez más asignaturas, a desentenderse del colegio, a saltarse las clases... Ya en la adolescencia parecía claro que David no iba a tener ni las ganas ni el expediente académico exigidos para entrar en la universidad, cosa que sí logró Juan, que al volver de la facultad solía contemplar con cierta pena y un poco de culpa a su hermano, que se dedicaba a holgazanear por casa sin parecer demasiado preocupado por su futuro. Y así, mientras Juan estudiaba su carrera, David desperdiciaba en alcohol y tabaco el poco dinero que conseguía ganar en sus trabajos esporádicos.

Pasaron los años, los chicos se convirtieron en hombres y, con su título de licenciado en veterinaria bajo el brazo, Juan se fue a vivir al campo y a ejercer allí su profesión. La vida de David, en cambio, cada vez transcurría por ambientes bastante menos «saludables», pues con lo poco que ganaba no pudo más que alquilar una habitación en un piso de mala muerte, con vistas a una de las autopistas que rodeaban su ciudad, continuamente atestada de coches y colapsada por atascos que producían una gran contaminación.

Fue poco después del nacimiento de su primer hijo cuando Juan se enteró de que a David le habían diagnosticado un agresivo cáncer de pulmón. Dos años después su hermano falleció en el hospital. Juan, desconsolado y llorando de impotencia, sostuvo su mano hasta que expiró. En la lápida de «su otro yo» Juan ordenó escribir: «Siempre juntos».

Y bien, dejando aparte el innegable dramatismo de esta historia, ¿qué nos muestra este ejemplo desde un punto de vista científico? ¿Cómo es posible que dos personas con el mismo ADN puedan tener comportamientos y enfermedades distintas a lo largo de su vida?

La razón es bien sencilla: el ADN no lo es todo, es la epigenética lo que le da un sentido.

EL MISMO TRAJE CON ACABADOS DIFERENTES

Para responder a todas las preguntas que acabamos de hacernos es necesario recapitular y volver al principio de la historia de Juan y David desde el mismo instante en que se convirtieron en gemelos, es decir, cuando de un mismo embrión se originaron dos.

Aquí reside el dato importante, el quid de la cuestión: los gemelos monocigóticos, esto es, los nacidos de un mismo embrión que se ha dividido en dos, poseen el mismo genoma, pero pueden tener un epigenoma distinto. Esta circunstancia, este concepto, fue difundido públicamente por primera vez en 2005, cuando junto con mi equipo publiqué el artículo titulado «Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins» (véase Fraga, M. F, en la bibliografía) en el que demostrábamos que los gemelos monocigóticos presentan diferencias epigenéticas a nivel de la metilación del ADN (recordemos: el proceso que explica por qué unos genes están activos y otros permanecen «callados») y modificaciones de las histonas (las proteínas que ayudan a que el ADN acabe formando su hélice tan característica y que constituyen los cromosomas).

Este hallazgo cambió la forma en que los investigadores entendíamos la relación entre genoma, epigenoma y ambiente, y debido a su repercusión científica varios medios de comunicación de renombre mundial, como The New York Times, The Wall Street Journal o las cadenas de televisión CBS y BBC se hicieron eco del mismo. Vaya, ¡acabábamos de publicar todo un best seller científico!

LA DERIVA EPIGENÉTICA

Nuestro estudio demostraba que la mayoría de gemelos son idénticos genética y epigenéticamente al nacer, pero a partir de ese momento van modificando su epigenoma de manera individual o, por decirlo de otro modo, por separado.

Decidimos bautizar a este proceso como la «deriva epigenética», un nombre poético que da a entender que esta modificación es semejante, en cierto modo, al recorrido caprichoso de una embarcación arrastrada por la corriente del mar o de un río. En el ejemplo que nos ocupa, el de la triste historia de los hermanos gemelos Juan y David, acabamos de ver que cuanto más envejecían los gemelos más distintos eran epigenéticamente, y cuanto menos tiempo de vida pasaban juntos más diferentes eran sus marcas químicas epigenéticas. Por otra parte, el abuso de sustancias como el tabaco o el alcohol por parte de David, sus distintos estilos de vida (sedentario en el caso de David, físicamente activo en el de Juan) y de tipo de alimentación, fueron factores clave a la hora de crear claras diferencias entre ambos.

Tras la publicación de nuestro artículo, diversos investigadores han corroborado y comprobado con posterioridad nuestra observación inicial en muchos estudios en los que se han aplicado técnicas aún más sofisticadas y de alta resolución, lo que nos ha permitido añadir nuevos datos que completan nuestro hallazgo y amplían los conocimientos sobre el mismo.

Sin embargo, entre la comunidad biomédica seguía existiendo una cuestión sin respuesta, un enigma por resolver: el caso de los gemelos discordantes.

Explicándolo de forma simplificada, la cuestión tiene que ver con los casos en que dos gemelos monocigóticos son portadores de una misma mutación que les hace correr un alto riesgo de desarrollar una enfermedad, pero sucede que uno la desarrolla y el otro no, o bien lo hace muchísimos años después. ¿Cómo es posible?

Hagan sonar sus trompetas porque la epigenética vuelve otra vez al rescate como si fuera el Séptimo Regimiento de Caballería.

Expliquémonos mejor: gracias a los avances en la investigación epigenética hemos empezado a reconocer y comprobar que el gemelo que está a punto de desarrollar la enfermedad empieza a acumular cambios epigenéticos dañinos que lo impulsan en el camino de la patología. Es decir, ambos tienen la misma mutación que les hace, por ejemplo, tener tendencia a desarrollar un cierto tipo de cáncer, pero debido a su estilo de vida uno de ellos acumula cambios epigenéticos que le harán desarrollar la enfermedad, mientras que el otro (con un estilo de vida distinto) no lo sufrirá.

Otro ejemplo achacable a la deriva epigenética tiene que ver con las conclusiones de numerosos estudios que han determinado que las diferencias epigenéticas entre gemelos son las responsables de la aparición de trastornos psiquiátricos. Así, en dos hermanos gemelos univitelinos, con exactamente los mismos genes, el fenotipo puede cambiar de modo radical en función de cómo haya influido en ellos el ambiente, de tal modo que uno esté sano y otro desarrolle una enfermedad mental o de cualquier otro tipo.

Y un caso más reciente en esta área es nuestro estudio sobre gemelas monocigóticas, donde en una aparece el cáncer de mama mientras en la otra no hay enfermedad. Nuestras investigaciones nos llevaron a descubrir que, desde mucho antes del diagnóstico clínico, la gemela que posteriormente lo desarrollaría presentaba alteraciones en la metilación del ADN de sus células. Así pues, las dos hermanas eran iguales pero distintas.

Y AHORA, RECAPITULEMOS

¿Qué es la discordancia fenotípica?

Genotipo y fenotipo son dos conceptos diferentes: el genotipo es un conjunto de genes y el fenotipo es cualquier rasgo observable de un organismo, como el color del pelo, el comportamiento, etc... Así, el fenotipo se refiere al modo en que se manifiesta un genotipo en un ambiente determinado.

Tomando estas definiciones como base, la discordancia fenotípica establece que dos organismos pueden tener exactamente el mismo genotipo, es decir, los mismos genes, pero —y he aquí el intríngulis del asunto— pueden presentar fenotipos distintos. Cuando esto ocurre, la discordancia se debe a un proceso epigenético y no a las diferencias en los genes, ya que estos son los mismos. Es el caso de los gemelos monocigóticos, que a pesar de ser idénticos genéticamente pueden manifestar rasgos distintos, incluso —como vimos—, hasta el punto de que uno esté sano y el otro padezca una enfermedad, cambios que dependerán de cómo haya influido el ambiente en la genética de estos individuos.

¿Qué es la vulnerabilidad epigenética?

Como ya hemos dicho, nuestros genes se verán afectados por diferentes factores, entre ellos el medio ambiente, que puede modificar la epigenética e incluso tener un impacto en el funcionamiento y el equilibrio de nuestro organismo.

No hay que ir muy lejos para encontrar un ejemplo que nos explique este fenómeno: imaginad que vivís en un entorno cargado de polución, como puede ser cualquier gran ciudad. En un entorno así, nuestro cuerpo se encuentra rodeado de compuestos químicos ambientales que debe eliminar y, como consecuencia de este proceso, se producen especies reactivas de oxígeno (iones de oxígeno, radicales libres y peróxidos) que provocan un estrés oxidativo en el organismo.

Pues bien, este estrés, aunque no produzca mutaciones genéticas (es decir, cambios en la secuencia de nuestros genes), puede afectar a la maquinaria epigenética, lo que podría favorecer la aparición de enfermedades como el cáncer o, entre otras, patologías neuronales o alteraciones de tipo autoinmune.

¿Hay personas más vulnerables que otras y con más riesgo de que sus genes sean modificados por el entorno?

Existe una gran variabilidad respecto a este asunto en las poblaciones humanas, por lo que es difícil realizar una afir­ mación concluyente, ya que diferentes individuos pueden responder de diferentes formas a los estímulos o las perturbaciones del medio ambiente y del entorno.

Por otra parte, además de la vulnerabilidad intrínseca de cada individuo se debe tener en cuenta el entorno en el que vive, pues uno que viva en el campo seguramente experimentará un riesgo menor de sufrir alteraciones epigenéticas causadas por la exposición a la contaminación urbana. Asimismo, una persona que fume, que no cuide su dieta, que tenga un estilo de vida sedentario o que tome el sol sin protección será más vulnerable; de hecho, estos que acabamos de enumerar son algunos de los factores que hoy sabemos con certeza que afectan al epigenoma.

Con todo, hoy en día todavía existen numerosas incógnitas acerca de cuáles son los cambios del entorno que influyen epigenéticamente en los genes, por lo que están al orden del día los estudios tendentes a determinar el epigenoma de un organismo en diferentes situaciones con el fin de entender así qué es lo que falla a nivel epigenético en las distintas enfermedades, comprender qué es lo que podría estar causándolas y, en un futuro, poder llegar a prevenirlas.

La pregunta del millón: ¿son los cambios epigenéticos reversibles (incluso cuando ya han ocasionado consecuencias en la salud o el carácter)?

A diferencia de lo que ocurre con nuestra genética, los cambios epigenéticos sí son inicialmente reversibles, lo cual supone una buena noticia y constituye sin duda uno de los aspectos más prometedores relacionados con el campo de la epigenética. Estos cambios epigenéticos ocurren de manera natural y muy dinámica en los propios organismos. Así, por ejemplo, durante el desarrollo embrionario o en la formación de los distintos tipos celulares, las marcas epigenéticas van cambiando para determinar la identidad y la función de las células y los tejidos, de manera que si se produce una alteración epigenética que provoca una enfermedad, esta marca epigenética aberrante podría modificarse potencialmente retornando al estado no patológico. De hecho, en la actualidad ya se están utilizando con éxito ciertos medicamentos epigenéticos (como por ejemplo agentes desmetilantes del ADN) para tratar enfermedades como los síndromes mielodisplásicos (en los que el paciente no puede producir adecuadamente las células sanguíneas).

En definitiva, lo prometedor de la epigenética es que potencialmente sí que es reversible, aunque no está de más recordar que aún queda mucho trabajo por hacer: aunque estemos en el buen camino hacia el desarrollo de fármacos altamente específicos, nuestro objetivo es conseguir medicamentos que reviertan únicamente la alteración epigenética concreta que nos interesa modificar.

Así pues, ¿de qué depende la salud? Y, sobre todo, si cambiamos el ambiente, ¿modificamos nuestra tendencia a enfermar?

La respuesta es compleja, aunque es evidente e innegable que existe un vínculo claro entre el origen de diferentes dolencias como el cáncer, las enfermedades autoinmunes, el envejecimiento, etc., y la alteración de la regulación epigenética. Sin embargo, además del ambiente son muchos más los elementos que van a determinar nuestra capacidad de desarrollar enfermedades.

Por tanto, y como conclusión: ¿qué podemos hacer?

Debemos cuidar nuestra dieta, tener hábitos de vida saludables y comportamientos sanos, y mantener una actividad física moderada y regular. Si seguimos estas pautas la probabilidad de generar enfermedades sin duda disminuirá, si bien —y esto es algo que debemos aceptar—, el riesgo cero no existe.

2
SUPER BUFFY VUELVE A HOLLYWOOD

Super Buffy era una estrella de la meca del cine, sus películas generaban millones de dólares y todos le adoraban, desde los niños a los abuelos que abarrotaban las salas para ver sus películas. Era, realmente, un ser encantador y especial, dotado de una gracia y un carisma excepcionales. ¿Su único problema? Era un perro y, como tal, no podía vivir tantos años como los humanos ni, por tanto, seguir generando tanto dinero para los productores ni los agentes de Hollywood, siempre ávidos de conservar el mayor tiempo posible a sus estrellas, sobre todo a las que obedecen sin rechistar sus instrucciones o, en todo caso, tras un primer gruñido se dejan convencer fácilmente con una galletita.

En efecto, con Super Buffy no se podía recurrir a la cirugía ni al bótox para lograr una eterna juventud y, por tanto, prolongar su tiempo de exposición ante la cámara, el público y la taquilla. Sin embargo, no todo lo que tenía que ver con el envejecimiento y ocaso de este perrito se centraba en el vil metal: la señora Donovan, la propietaria del animal, lo quería como si fuera su propio hijo y deseaba conservarlo a su lado el mayor tiempo posible.

Pero es un hecho: los perros viven menos que los humanos y por eso Super Buffy, pese a los casi obsesivos cuidados de quienes le rodeaban (y explotaban) terminó falleciendo. Las lágrimas de los fans llenaron las portadas de todos los medios y las de los hombres encorbatados de Sunset Boulevard inundaron los despachos de los estudios. En cambio, la señora Donovan, pese a que también sufrió mucho —lógicamente más que el resto—, parecía extrañamente serena frente a la desesperación de quienes la rodeaban. Guardaba un secreto: ella, al contrario que los demás, estaba preparada. ¿O no es acaso Hollywood el lugar donde los sueños se hacen realidad?

La señora Donovan había congelado tiempo atrás células de su mascota y estas se hallaban a buen recaudo en la sede de una compañía biotecnológica situada en California, la cual afirmaba con total convencimiento que podía clonar a su añorado Super Buffy.

Treinta mil dólares después el perrito estaba de nuevo en casa. En apariencia era el mismo, pero lo cierto es que este Super Buffy no era exactamente como el primigenio. No tenía la misma naturalidad al actuar que los directores buscaban, ni aquella mirada que hacía reír a los niños de la primera fila del cine. La señora Donovan se hacía la despistada y parecía ignorarlo, hasta que el perro un día sacó un genio que «su» Super Buffy no tenía y mordió su blanca y casi traslúcida mano. Fue entonces, al ver cómo brotaba la sangre de su herida, cuando la señora Donovan por fin murmuró: «Definitivamente, este Super Buffy no es mi Super Buffy».

Al día siguiente el perro fue devuelto a la empresa que lo había creado y los abogados de las dos partes todavía continúan peleándose para saber si el pago inicial que dio lugar a todo el proceso es reembolsable o no.

CLONAR LA EPIGENÉTICA: DIFÍCIL TAREA

La moraleja de este relato de ficción que acabamos de presentar no se os escapará, pues resulta bastante obvia: quizá podamos crear un ser vivo con la misma secuencia de ADN que el original, es decir, con la misma genética, pero en el laboratorio no somos ni por asomo tan buenos a la hora de reproducir la epigenética.

Así, en el hipotético caso de la creación de clones, un clon sería ni más ni menos que una mala copia del individuo primero, pero nunca sería posible que un clon adulto fuera exactamente igual que el individuo original del que ha sido clonado, sencillamente porque un clon posee el mismo genoma que el donante pero un distinto epigenoma, y una epigenética diferente se asocia a comportamientos, rasgos y enfermedades distintas, y si no que se lo digan a la pobre oveja Dolly, que resultó obesa, diabética y artrítica comparada con su madre.

Dejadme que os explique, de una forma más académica, su historia y las consecuencias derivadas de la misma.

LA OVEJA DOLLY: ¿EL PRIMER ANIMAL CLONADO?

En febrero de 1997 la clonación de la oveja Dolly, un mamífero (como nosotros los humanos: es importante que no olvidemos esto), abrió un debate que hoy día, veinte años después, aún no hemos conseguido cerrar.

Retrocedamos dos décadas en el tiempo y situémonos en el momento en que Ian Wilmut, del The Roslin Institute de la Universidad de Edimburgo, notificó que había obtenido una oveja —nacida el 5 de julio del año anterior— a partir de una célula de un tejido adulto de otra oveja.

Aunque Dolly no era el primer animal clonado, su nacimiento marcó el principio de una nueva época, ya que se trataba de la primera vez que la clonación se había realizado a partir de una célula diferenciada de un animal adulto. Como el propio Wilmut declaró a posteriori, se podía decir que Dolly «había nacido» teniendo ya seis meses y siete semanas.

¿Cómo se explica esto?

Bien, sabemos que los mamíferos se forman normalmente por vía sexual en un proceso en el que el espermatozoide del macho se une al óvulo de la hembra para formar un nuevo embrión. Dolly, en cambio, fue clonada a partir de la transferencia del núcleo de una célula, obtenida de la glándula mamaria de una oveja adulta, en el óvulo de otra oveja. Después de reconstruir el embrión, este fue transferido al útero de una madre sustituta.

¿CÓMO SE HACE UN CLON? ¿CÓMO SE HIZO DOLLY?

El procedimiento para clonar a la oveja Dolly está basado en la transferencia nuclear y es conceptualmente sencillo. Consiste en sustituir el núcleo de un óvulo, provocar el desarrollo del embrión e implantarlo en un útero, de modo que después del proceso de gestación nazca un individuo que es genéticamente idéntico al individuo del que se obtuvo el núcleo. En el caso de Dolly el procedimiento seguido fue el siguiente:

1. En primer lugar se extrajeron células de glándula mamaria de un ejemplar de oveja de raza Finn Dorset de pelo completamente blanco. Estas células, como cualquier otra del mismo individuo, contienen todos los genes del organismo, pero al estar especializadas en glándula mamaria solo están activos aquellos que son necesarios para la función de la mama.

2. Una vez extraídas, las células fueron trasladadas a un medio de cultivo donde se les permitió crecer y dividirse, de forma que se obtuvo una población en la que todas ellas eran copias de las células originales.

3. A continuación una de estas células se trasladó a otro medio de cultivo, en el que la célula entró en una fase llamada «durmiente» porque en ella cesa la división celular. Esta fase es necesaria porque la generación de embriones viables requiere un tiempo para que el genoma del núcleo se reprograme y pase de la función celular que originalmente tenía (en este caso concreto como parte de una glándula mamaria) a su nueva función como núcleo de embrión, y esta reprogramación resulta más efectiva si se parte de células en fase durmiente que si ya están en fase de división.

4. El siguiente paso consistió en extraer un óvulo sin fertilizar de otra oveja, en este caso de la raza Scottish Blackface, que se distingue de la Finn Dorset en que la cabeza es de color negro, como bien indica su nombre —black face, en inglés «cara negra»—. A ese óvulo se le extrajo el núcleo, es decir, quedó el óvulo desprovisto de su genoma (los cromosomas del núcleo), pero con la maquinaria metabólica necesaria para producir un embrión intacto. 5. Fue después de esta extracción cuando se produjo la transferencia nuclear al insertar el núcleo de la célula donadora en el óvulo enucleado (para entendernos: el núcleo de la raza Finn Dorset en el óvulo de la raza Scottish Blackface). Esto se hizo situando a la célula donadora junto al óvulo enucleado y someiendo al conjunto a un débil impulso eléctrico. La descarga provocó que se fundieran las dos células en una sola de la misma forma —por poner un ejemplo cargado de poesía, como dos burbujas de jabón se funden en una sola—, si bien la transferencia nuclear se puede conseguir también por otros procedimientos, como por ejemplo empleando una finísima aguja para inyectar el núcleo en el óvulo.

figura 1. Los procesos de «creación» de Dolly, el primer gran mamífero clonado de la historia.

En el caso que nos ocupa, el de la «creación» de Dolly, a la primera descarga eléctrica, que provocó la fusión en una única célula del óvulo y de la célula mamaria, siguió una segunda descarga cuya finalidad era simular la fertilización natural y desencadenar los mecanismos que inician la reprogramación del núcleo, que a partir de ahí entró en una fase de división celular y formación del embrión.

En cuanto a este proceso de reprogramación celular, se trata de un mecanismo complejo y prácticamente desconocido en sus fundamentos moleculares, aunque sí se sabe que la composición macromolecular del citoplasma del óvulo es crítica en el proceso de reprogramación.

Cuando Ian Wilmut publicó su artículo en la revista Nature sobre los pasos seguidos en la clonación de Dolly, la mayoría de la comunidad científica no otorgó credibilidad a sus afirmaciones, pero para entonces Dolly ya era toda una realidad (recordemos que Wilmut publicó su artículo en febrero de 1997, ocho meses después del nacimiento de la oveja, en julio de 1996), una realidad que, de hecho, de golpe y porrazo acabó con uno de los dogmas más sólidos de la biología.

Y, como tal, cuando el mundo supo del nacimiento de la oveja más famosa de la historia, semejante bomba informativa fue recibida con predicciones fatalistas, no solo de la prensa sino de todos los ámbitos sociales. Algunas de estas predicciones, no podemos dejar de decirlo, estaban revestidas de muy pocos datos científicos y sí de bastante fantasía, como la noticia de un periódico estadounidense que aseguraba que Dolly era carnívora y se comía a sus compañeras. ¡El advenimiento de la oveja caníbal!

Otras predicciones apuntaban a que por alguna difusa razón que los redactores de esos medios sensacionalistas no lograban dejar clara, la ya por entonces famosísima Dolly sería estéril, y es que el hecho de que el animal hubiera sido clonado a partir de una célula diferenciada y proviniera de la fusión de un óvulo y un espermatozoide sugería que la huella genómica constituiría una causa de problemas, a decir de algunos periodistas especializados en información científica.

Contra todo pronóstico, y para decepción de aquellos que esperaban que un ejército de ovejas clónicas caníbales se dispusiera a acabar con la raza humana como si de la invasión de los ultracuerpos se tratara, lo cierto es que no solo la existencia, sino también el desarrollo de Dolly, parecían burlar a los agoreros, al menos en las cuestiones de importancia. Es cierto que los telómeros de la oveja —unas estructuras situadas en los extremos de los cromosomas y que se acortan a medida que avanza la edad de un individuo— correspondían a los de un organismo más viejo, pero Dolly no presentaba signos de envejecimiento prematuro. La huella genómica tampoco parecía haber ocasionado problemas patentes y, por lo demás, estaba claro que el animal no era estéril. De hecho, Dolly fue madre y su descendencia era, y sigue siendo hoy, normal.

Así pues, y como conclusión, se puede decir que si bien es verdad que esta oveja representa un éxito mayúsculo entre cientos de tentativas, al menos en este caso no se han confirmado los temores más serios.

PERO UN MOMENTO... ¿TODO UN ÉXITO?

Sin embargo, para valorar y calibrar en su justa medida la repercusión y la trascendencia de la clonación de Dolly, antes es preciso hacer un poco de historia. Los primeros resultados acerca de la clonación no se remontan a Dolly, en contra de lo que muchos puedan pensar. En realidad, mucho antes del nacimiento de la oveja ya se experimentaba e investigaba el tema en los laboratorios, y se puede decir que los primeros resultados se obtuvieron durante los años ochenta del siglo XX, época en que los científicos desarrollaron un método de transferencia nuclear que les permitía reemplazar el ADN contenido en el núcleo de un cigoto por el núcleo de otra célula. El resultado de esta transferencia era la obtención de un animal que era la réplica del animal donador del núcleo, aunque para que la estrategia tuviera éxito el dador debía ser un embrión en los primeros estadios de desarrollo. Pese a estos avances, los intentos de clonar con núcleos de animales adultos inevitablemente fracasaron, por lo que muchos biólogos concluyeron que el éxito de la clonación a partir de células adultas era imposible, ya que el ADN dentro del núcleo de células adultas sufre cambios epigenéticos que se creían irreversibles, puesto que estas células están destinadas al trabajo especializado del tejido al que pertenecen, como por ejemplo producir o secretar leche.

Sin embargo, en 1997 el éxito del nacimiento de Dolly demostró que el ADN de una célula adulta es capaz de reprogramarse o, al menos, de ser reprogramado por factores del óvulo.

Evidentemente, el impacto y la repercusión mediáticos de la clonación de Dolly tienen mucho que ver con las conclusiones y extrapolaciones de los tertulianos, los comentaristas de medio mundo y cualquier ciudadano en general. A saber, si es posible clonar ovejas... se podría hacer lo mismo con humanos, una posibilidad que, a la postre, siempre ha parecido (y mucha culpa de esto la tiene la ciencia ficción) una amenaza para el destino de la humanidad. Pese a todo, más allá de los temores infundados, de las teorías conspiranoicas y de las elucubraciones, lo cierto es que los experimentos en torno a la clonación de animales han continuado intensamente en los últimos años, y la realidad es que si el experimento de Dolly ha sido tan publicitado es porque ha salido bien, porque ha resultado un éxito frente a cientos de intentos frustrados. Y es que, pese a los avances obtenidos desde 1997, el éxito de la clonación reproductiva depende de muchos factores, la gran mayoría muy difíciles de controlar, razón por la cual el porcentaje de intentos fallidos en la generación de clones viables es muy alto.

Además, debemos añadir que a las dificultades propias de la transferencia nuclear hay que añadir los problemas asociados a la implantación del embrión en el útero. De hecho, Dolly es el único resultado satisfactorio de 277 intentos, lo que arroja un porcentaje de éxito (0,36 %) muy por debajo de lo observado en el proceso natural.

Recientemente, en el Congreso Keystone de Epigenética de febrero de 2002, Ian Wilmut, el «padre» de Dolly, enumeraba una lista que recogía las dificultades, problemas y limitaciones relativas a la clonación de mamíferos. De hecho, la clonación de animales ha sido ensayada en ovejas, vacas, ratones, cabras y simios, y en todos los casos se ha constatado que su eficiencia es todavía muy baja.

Por otra parte, incluso en los casos exitosos se presentan problemas asociados que se manifiestan en los ejemplares clonados en forma de alteraciones como dificultades respiratorias, defectos cardiovasculares, un sistema inmunodeficiente y una longevidad reducida, en comparación con los ejemplares «normales» de sus razas. Hay que aclarar que estas anomalías también afectan a los animales concebidos de forma normal, aunque en ellos, evidentemente, la tasa de incidencia es mucho menor.