Read the book: «Handbuch Demenzvorsorge»

4 Neuropsychologische Frühsymptome der Alzheimer-Demenz

Das wichtigste und diagnostisch konstitutive neuropsychologische Symptom der Demenz ist die Gedächtnisstörung, insbesondere die Störung des episodischen Kurzzeitgedächtnisses. Darunter versteht man die Fähigkeit, sich mit zeitlichem Abstand an kontextgebundene Informationen zu erinnern, also z. B. detailliert zu wissen, was man am vergangenen Wochenende unternommen oder vorgestern zu Mittag gegessen hat.

Das zweite wichtige Symptom der Demenz ist die Einschränkung der geistigen Leistungsfähigkeit. Unter »geistiger Leistungsfähigkeit« subsumiert man Leistungen in verschiedenen kognitiven Bereichen, z. B. zu wissen, wo man sich in Raum und Zeit befindet, Dinge, mit denen man umgeht, richtig benennen zu können, Rechnen, Lesen, Schreiben, folgerichtig Denken und Situationen angemessen beurteilen zu können.

Wenn beide Symptome bestehen und außerdem durch die Einschränkungen von Gedächtnis und geistiger Leistungsfähigkeit die Fertigkeiten für das selbstständige Funktionieren im Alltag beeinträchtigt sind, sind die Kriterien für das Demenz-Syndrom erfüllt. Bestehen noch keine Beeinträchtigungen der Alltagsfertigkeiten, spricht man von einer leichten kognitiven Beeinträchtigung (LKB) (mild cognitive impairment, MCI).

Es gibt verschiedene Kriterien für das Ausmaß der Störung von Kurzzeitgedächtnis und geistiger Leistungsfähigkeit, nach denen eine LKB oder vergleichbare Syndrome definiert werden. Es erscheint jedenfalls sinnvoll, zwischen drei Arten von LKB zu unterscheiden:

• die rein amnestische LKB, die ausschließlich die Gedächtnisleistung betrifft;

• die amnestische LKB, die neben der Gedächtnisfunktion auch andere Leistungsbereiche betrifft;

• die LKB, die andere Leistungsbereiche, aber nicht die Gedächtnisleistung betrifft (Winblad et al. 2004).

Die ersten beiden Arten von LKB sind charakteristisch für ein Frühstadium einer Alzheimer-Demenz, die dritte Art tritt eher in Frühstadien anderer Demenzerkrankungen auf.

Für die Feststellung kognitiver Defizite steht eine Reihe standardisierter Testverfahren zur Verfügung. Bei ihrer Verwendung und der Beurteilung der mit ihnen erhobenen Befunde müssen zwei wichtige Eigenschaften eines Testverfahrens besonders berücksichtigt werden, nämlich Spezifität und Sensitivität. Sensitivität bedeutet, bei welchem Prozentsatz erkrankter Personen die jeweilige Störung durch die Anwendung des Tests tatsächlich erkannt wird. Die Spezifität gibt hingegen die Wahrscheinlichkeit an, mit der die tatsächlich Gesunden, die nicht an der betreffenden Erkrankung leiden, im Test auch als gesund erkannt werden.

Die zutreffende Einschätzung der kognitiven Leistungsfähigkeit hat ihre grundsätzlichen methodischen Schwierigkeiten. Situative Einflüsse auf die Testung, der Zeitpunkt der Testung, Schwankungen der Tagesform, das Wohlbefinden zum Untersuchungszeitpunkt und eine Vielzahl anderer Variablen beeinflussen das Untersuchungsergebnis. Dies ist insbesondere in Frühstadien der Alzheimer-Demenz der Fall und auch eine erhebliche Schwierigkeit für die Erfolgskontrolle in Therapiestudien (Liyanage et al. 2018). Wenn wir andererseits die Instabilität der kognitiven Leistungsfähigkeit als möglichen Hinweis auf das Bestehen einer Alzheimer-Krankheit werten, müssen in möglichen Frühstadien der Erkrankung auch einzelne schlechte Testergebnisse ernst genommen werden. Sie sollten nicht einfach durch eine erneute Testung an einem anderen Tag »wegkontrolliert« und im Weiteren ignoriert werden.

Viele neuropsychologische Untersuchungsverfahren sind nicht für Alter und Bildungsgrad der Probanden normiert. In diesem Fall ist die Sensitivität der Tests für gut gebildete Personen wegen Deckeneffekten im Allgemeinen gering. In diesem Zusammenhang ist es andererseits wichtig zu beachten, dass in der Generation der Kriegskinder wegen der durch die Kriegsereignisse gestörten Bildungsbiografien das Bildungsniveau oft nicht aufschlussgebend über die kognitiven Fähigkeiten ist. Über das Intelligenz- und Bildungsniveau der Probanden versucht man sich mit Wortschatztests zu orientieren (Lehrl 2005; Schmidt und Metzler 1992).

Als besonders sensitiv für die Feststellung einer kognitiven Beeinträchtigung gelten Verfahren, die geschwindigkeitsabhängige Leistungen oder exekutive Funktionen untersuchen. Ein Problem ist dabei allerdings die geringe Spezifität dieser Methoden, denn sie messen auch physiologische altersabhängige Beeinträchtigungen der fluiden Intelligenz (Horn 1982), die wie Demenzerkrankungen mit dem Lebensalter häufiger und stärker werden, aber dennoch von diesen unterschieden werden müssen.

Im Folgenden sollen einige ausgewählte Verfahren zur Untersuchung der kognitiven Leistungsfähigkeit dargestellt werden. Dabei wurden einerseits Verfahren berücksichtigt, die häufig angewendet werden, um Hinweise für die Interpretation der auf diese Weise erhobenen Befunde zu geben. Andererseits werden Verfahren dargestellt, die für die Früherkennung eines kognitiven Defizits bei Alzheimer-Krankheit besonders geeignet erscheinen.

4.1 Mini-Mental State Examination (MMSE)

Die Mini-Mental State Examination (MMSE) ist das bekannteste und am häufigsten verwendete testpsychologische Instrument in der Demenzdiagnostik (Folstein et al. 1975). Untersucht werden in 30 Items, die jeweils mit einem Punkt bewertet werden, Sprach-, Gedächtnis- und Konstruktionsfunktionen in den Domänen Orientierung, Konzentration, Sprache, Praxie und Gedächtnis. Der MMSE-Score korreliert positiv mit der Bildung und negativ mit dem Alter. Hohe Effektivität besteht beim Feststellen von moderaten oder schweren Gedächtnisproblemen. Bei der Diagnostik der leichten kognitiven Beeinträchtigung ist die Effektivität erheblich geringer. Maximal können 30 Punkte erreicht werden. Ein Wert von 26 oder weniger wird als Hinweis auf eine kognitive Beeinträchtigung, ein Wert von 22 oder weniger Punkten wird als Hinweis auf eine Demenz betrachtet. Der Test hat eine hohe Spezifität bei der Beurteilung der Demenz, die Sensitivität ist deutlich niedriger, weshalb zusätzlich andere Skalen benutzt werden sollten. Außerdem werden bei der Auswertung das Alter und die Bildung nicht berücksichtigt. Mit einer Dauer von 5–10 Minuten ist die MMSE schnell und einfach durchzuführen.

4.2 Montreal Cognitive Assessment (MoCA)

Das Montreal Cognitive Assessment (MoCA) ist ein relativ neues Verfahren (Nasreddine et al. 2005). In der Durchführung dauert es etwas länger als die MMSE. Es eignet sich als Screeninginstrument für leichte kognitive Beeinträchtigungen und Demenz. Wie bei der MMSE können maximal 30 Punkte erreicht werden. Der Cut-off-Score liegt bei 26 Punkten für eine leichte kognitive Beeinträchtigung; in manchen Studien wird ein Score von 23 Punkten zur Erhöhung der Spezifität empfohlen. Die Scores von MoCA und MMSE korrelieren hoch miteinander (r = 0,87). Im Unterschied zur MMSE wird bei der Auswertung des MoCA der Bildungsgrad berücksichtigt, und zwar durch die Addition von einem Punkt für Personen mit 12 oder weniger Bildungsjahren. In vergleichenden Untersuchungen zeigt sich das MoCA der MMSE aufgrund seiner höheren Sensitivität bei der Erkennung einer leichten kognitiven Beeinträchtigung überlegen (Trzepacz et al. 2015).

4.3 Uhrentest

Der Uhrentest (Shulman et al. 1993) gehört ähnlich wie die MMSE zu den bekanntesten Instrumenten bei der Beurteilung von kognitiven Defiziten. Dieser Test ist ein sehr schnelles Screening-Verfahren, leicht in der Durchführung und der Auswertung, das die visuelle Konstruktion und Problemlösung prüft. Es wird gut durch die Patienten angenommen und wird kaum durch Bildung, Kultur und Sprache beeinflusst. Die Sensitivität des Tests ist hoch, jedoch ist er wenig spezifisch. Maximal können 6 Punkte erreicht werden, je höher der Wert, desto größer die Defizite. Ein Score von 3 oder höher wird als Hinweis auf das Vorliegen einer Demenz gewertet.

4.4 Strukturiertes Interview für die Diagnose einer Demenz vom Alzheimer-Typ, der Multiinfarkt- (oder vaskulären) Demenz und Demenzen anderer Ätiologie (SIDAM)

Das strukturierte Interview für die Diagnose einer Demenz vom Alzheimer-Typ, der Multiinfarkt- (oder vaskulären) Demenz und Demenzen anderer Ätiologie (SIDAM) (Zaudig und Hiller 2002) ist ein praktikables, wenig zeitaufwendiges Untersuchungsverfahren, das einen guten Gesamteindruck von der kognitiven Leistungsfähigkeit des Probanden liefert. Der kognitive Leistungstest führt zum SISCO (SIDAM-Score) und umfasst die Skalen Orientiertheit, Gedächtnis (unmittelbare Wiedergabe, Kurzzeitgedächtnis, Langzeitgedächtnis), intellektuelle Leistungsfähigkeit und höhere kortikale Funktionen (verbale/rechnerische Fähigkeiten, optisch-räumliche Konstruktionsfähigkeit und Aphasie/Apraxie). Das SIDAM enthält auch die Items der MMSE, so dass mit dem SIDAM gleichzeitig der MMSE-Score ermittelt wird. Die maximale Punktzahl für den SISCO beträgt 55 Punkte; Werte zwischen 34 und 51 sprechen für eine leichte kognitive Beeinträchtigung und Werte unter 34 für das Vorliegen einer Demenz (Busse et al. 2002). Die Dauer für die Durchführung des SIDAM beträgt zwischen 15 und 30 Minuten.

4.5 Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD)

Das Consortium to Establish a Registry for Alzheimer’s Disease (CERAD) ist eine umfangreiche, in den USA entwickelte Testbatterie, die für den deutschsprachigen Raum von der Universität Basel übersetzt und normiert wurde (Monsch 1997). Die CERAD-Testbatterie umfasst sieben Untertests, nämlich Mini-Mental State Examination (MMSE), Wortflüssigkeit, Modified Boston Naming Test (MBNT), konstruktive Praxis, Lernen, Wiedergeben und Wiedererkennen einer Wortliste), einen verbalen Intelligenztest (Wortschatztest, WST) und einen visuomotorischen Geschwindigkeitstest (Zahlen-Verbindungs-Test-G, ZVT-G).

Seit 2005 gibt es die erweiterte Version CERAD-NP (Neuropsychologische Testbatterie), in der zusätzlich die Untertests Trial Making Test und phonemische Wortflüssigkeit aufgenommen wurden. Das CERAD sowie das CERAD-NP ist nach Alter, Bildung und Geschlecht normiert. Die Dauer der Testung beträgt 45–50 Minuten. Bei der Auswertung werden Bildung, Alter und Geschlecht berücksichtigt (Satzger et al. 2001).

4.6 Verbaler Lern- und Merkfähigkeitstest (VLMT)

Beim Verbalen Lern- und Merkfähigkeitstest (VLMT) (Helmstaedter et al. 2001) wird dem Probanden zunächst fünfmal eine Liste aus 15 semantisch unabhängigen Wörtern präsentiert. Im Anschluss an jede Präsentation sollen die präsentierten Wörter in beliebiger Reihenfolge wiedergegeben werden. Nach diesen fünf Durchläufen findet eine Distraktionsaufgabe, ein Abruf nach der Distraktion und nach einem weiteren halbstündigen Intervall ein Wiedererkennungsdurchgang statt. Mit dem VLMT können unterschiedliche Parameter des deklarativen verbalen Gedächtnisses wie die Supraspanne, die Lernleistung, die langfristige Enkodierungs- bzw. Abrufleistung und die Wiedererkennungsleistung erfasst werden. Es werden insbesondere Kurzzeitgedächtnis, Arbeitsspeicherprozesse und Wiedererkennungsprozesse erfasst. Die Testzeit beträgt etwa 20–25 Minuten; hinzu kommt noch die halbstündige Verzögerung bis zur Erfassung der Wiedererkennungsleistung.

4.7 Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS)

Die Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status (RBANS) (Randolph et al. 1998) besteht aus zwölf Untertests, die zu fünf Scores für die Leistungsbereiche Aufmerksamkeit, Arbeitsgedächtnis, Kurzzeitgedächtnis, visuospatiale Leistungen und Sprache führen. Die RBANS wurde zum Screening für Demenz und leichte kognitive Beeinträchtigung entwickelt. Der Gesamtwert erlaubt die Feststellung eines kognitiven Defizits mit hoher Sensitivität und Spezifität (Duff et al. 2010). Die Durchführung dauert etwa 30 Minuten.

Die eben aufgeführten Tests werden als Papier-Bleistift-Tests von einem Testleiter mit den Patienten durchgeführt. Diese Testsituation wird von den Probanden mitunter als unangenehm erlebt. Sie empfinden Scham oder Scheu, befürchten Defizite zu zeigen und fühlen sich bloßgestellt. Für das Testergebnis spielen auch die sogenannten Testleitereffekte eine Rolle. Dazu gehört zum Beispiel die Erwartung des Testleiters an den Probanden wie auch die gegenseitige Sympathie oder Antipathie, die zu Bewertungsfehlern führt.

Eine Möglichkeit, diese Probleme zu umgehen, kann der Einsatz einer computergestützten Testung bieten. Derartige Verfahren bieten einige Vorteile gegenüber der traditionellen Testung. Durch die standardisierte Durchführung und Auswertung wird eine hohe Testgüte garantiert und die Störvariablen werden minimiert. Die computergestützte Testung ist zeit- und personalsparend bei der Durchführung und Auswertung. Auswertungsfehler werden vermieden und die Verlaufsdiagnostik wird durch die schnelle Verfügbarkeit von vergleichbaren gespeicherten Ergebnissen erleichtert. Außerdem entfallen die unangenehme soziale Situation für die Probanden und die Testleitereffekte. Daher sollen an dieser Stelle zwei computergestützte Testbatterien, die für die Demenzdiagnostik geeignet sind, dargestellt werden.

4.8 Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB)

Die Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) ist eine in England seit den 1980er Jahren entwickelte computergestützte Testbatterie, die ursprünglich insbesondere für die Untersuchung von Kindern angewendet wurde (Fried et al. 2015). Sie enthält unter anderem Aufgaben zum räumlichen Arbeitsgedächtnis, zur Reaktionszeit und zu exekutiven Funktionen. Auch für die Erkennung von Patienten mit Demenz und leichter kognitiver Beeinträchtigung ist das Verfahren geeignet (Cacciamani et al. 2018).

4.9 Merkfähigkeits- und Aufmerksamkeitstest (MAT)

Der Merkfähigkeits- und Aufmerksamkeitstest (MAT) wurde als Verfahren zur Früherkennung kognitiver Beeinträchtigungen bei Patienten mit beginnender Demenz entwickelt und validiert (Adler et al. 2012). Es werden Aufgaben zur selektiven Aufmerksamkeit, zum visuellen, verbalen und episodischen Arbeits- und Kurzzeitgedächtnis sowie zu exekutiven Funktionen präsentiert. Der MAT ist einfach konstruiert und kann auch von Patienten mit leichter Demenz gut durchgeführt werden. Der Test ist für Bildung, Geschlecht und Alter normiert. Der MAT wurde auch schon zur Untersuchung kognitiver Beeinträchtigungen bei Patienten mit Multipler Sklerose verwendet (Adler und Lembach 2015). Die Untersuchungsdauer für die bei der Untersuchung von Patienten mit beginnender Demenz ergiebigsten Leistungsbereiche (selektive Aufmerksamkeit, episodisches Arbeits- und Kurzzeitgedächtnis, exekutive Funktionen) beträgt etwa 30 Minuten.

Ein grundsätzlicher Nachteil der Testung nur mit computergestützten Verfahren ist der fehlende persönliche Eindruck. Deswegen sollte diese Art des Testens nur als ergänzende Methode und nicht als Ersatz für eine Testung durch erfahrene Untersucher gesehen werden.

Als Vorgehensweise zur neuropsychologischen Diagnostik bei Verdacht auf eine leichte kognitive Beeinträchtigung erscheint es sinnvoll, sich zunächst einen Überblick über die Leistungsfähigkeit des Probanden zu verschaffen. Dies geschieht am besten mit einem Verfahren, das eine gewisse Breite der kognitiven Leistungen abbildet. Zu diesem Zweck erscheint uns das SIDAM am günstigsten, aber auch die Verfahren MMSE oder MoCA sind dafür geeignet. Sofern sich bei diesen Verfahren keine erheblichen Defizite zeigen, sollten in einem zweiten Schritt eingehender die Leistungsbereiche untersucht werden, die am wahrscheinlichsten bei einer beginnenden Demenzerkrankung beeinträchtigt sind. Dies kann beispielsweise mit den Tests VLMT, RBANS, CERAD oder MAT geschehen.

Auf diese Weise lässt sich die kognitive Leistungsfähigkeit eines älteren Probanden recht zuverlässig beurteilen. Aus verschiedenen, teilweise schon angesprochenen Gründen kann es vorkommen, dass die Testergebnisse in der »Grauzone« liegen, also nicht eindeutig als auffällig oder unauffällig bewertet werden können. In diesem Fall empfiehlt es sich, eine Nachuntersuchung nach spätestens zwölf Monaten zu vereinbaren, um ein klareres Bild zu gewinnen. Alternativ kann es in dieser Situation allerdings auch durchaus angemessen sein, bereits zu diesem Zeitpunkt weitere technische Untersuchungen zur Klärung der neuropathologischen Situation anzustreben. Dies gilt insbesondere für gut gebildete, besorgte Probanden mit subjektiven Gedächtnisstörungen und Risikofaktoren für die Entwicklung einer Demenzerkrankung.

5 Diagnostik von Frühstadien der Alzheimer-Demenz

Die Selbstwahrnehmung von kognitiven Defiziten, leichte objektive Einschränkungen der kognitiven Leistungsfähigkeit oder bekannte Risikofaktoren können für das Bestehen einer beginnenden Demenzerkrankung sprechen, so dass weitere diagnostische Maßnahmen erwogen werden. Es lassen sich keine eindeutigen Kriterien dafür angeben, wann genau derartige Untersuchungen angebracht sind. Neben objektiven Faktoren wie einer deutlichen Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit oder einem hohen Maß von Risikofaktoren spielen auch subjektive Präferenzen eine Rolle. Das Ergebnis der diagnostischen Untersuchungen kann eine Bedeutung für eine Behandlung und für präventive Maßnahmen, aber auch für die weitere Lebensplanung und für zu treffende juristische Verfügungen haben.

Dabei ist zu berücksichtigen, dass vor dem 50. Lebensjahr die Querschnittshäufigkeit einer Demenz mit 0,25 Promille sehr niedrig ist und dass in dieser Altersgruppe nur etwa 30 % der Demenzerkrankungen auf die Alzheimer-Krankheit zurückzuführen sind (Lambert et al. 2014). Beim Beginn einer Alzheimer-Demenz vor dem 65. Lebensjahr ist zudem die Symptomatik häufig atypisch (Barnes et al. 2015). Auch seltene Sonderformen der Alzheimer-Demenz wie die posteriore kortikale Atrophie treten zumeist vor dem 65. Lebensjahr auf (Crutch et al. 2012).

Wenn es bereits zu einer eindeutigen Abnahme der kognitiven Leistungsfähigkeit gekommen ist, dienen die ersten diagnostischen Schritte dazu, möglicherweise bestehende allgemein-körperliche Erkrankungen oder manifeste Gehirnerkrankungen als Ursache der kognitiven Leistungsminderung zu erkennen bzw. auszuschließen. Zu den dazu angebrachten Untersuchungen gehören neben einer gründlichen körperlichen Untersuchung eine Reihe von Laboruntersuchungen, mit denen häufige Erkrankungen, die zu einer Minderung der geistigen Leistungsfähigkeit führen können, erfasst werden, insbesondere Anämien, entzündliche Erkrankungen oder Schilddrüsenfunktionsstörungen. Auch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns – Magnetresonanztomogramm (MRT) oder Computertomogramm (CT) – ist sinnvoll, um beispielsweise ein chronisches subdurales Hämatom oder einen Hirntumor zu erkennen. Eine Atrophie des medialen Schläfenlappens mit einer Verschmälerung des Hippokampus spricht für das Bestehen einer Alzheimer-Demenz (Visser et al. 2002).

Wenn diese Ausschlussdiagnostik durchgeführt wurde und keine Ursache der kognitiven Leistungsminderung identifiziert werden konnte, können gezielt die Biomarker der Alzheimer-Krankheit untersucht werden, deren Gesamtschau eine Feststellung der Alzheimer-Krankheit und gegebenenfalls ihres Schweregrads erlaubt.

Dabei muss berücksichtigt werden, dass die Alzheimer-Krankheit zwar das häufigste pathologische Substrat einer Demenz ist, jedoch nicht selten gleichzeitig weitere pathologische Veränderungen wie Durchblutungsstörungen oder Alpha-Synukleinopathien vorliegen, die gleichfalls Einfluss auf den Schweregrad der Demenz haben (Schneider et al. 2007; Nelson et al. 2010).

Der Verlauf der Alzheimer-Krankheit, also der der Alzheimer-Demenz zugrundeliegenden neuropathologischen Prozesse, beginnt viele Jahre, bevor es zu einem Nachlassen der geistigen Leistungsfähigkeit kommt. Wie bereits erwähnt, können im Verlauf einer Alzheimer-Demenz drei Phasen unterschieden werden:

• Die erste Phase ist die »präsymptomatische Phase«, in der Alzheimer-typische neuropathologische Veränderungen bestehen, aber die kognitive Leistungsfähigkeit noch nicht beeinträchtigt ist.

• Die zweite Phase ist die »prodromale Phase«, in der eine leichte kognitive Beeinträchtigung auftritt, typischerweise mit Gedächtnisstörungen, aber die Alltagsfertigkeiten noch erhalten sind.

• Die dritte Phase ist die der leichten Demenz, bei der ausgeprägte kognitive Leistungsminderungen in verschiedenen Bereichen mit Beeinträchtigung der Alltagsfunktionen bestehen.

Die Alzheimer-Krankheit beginnt mit einer Störung des Beta-Amyloid-Stoffwechsels, indem entweder zu viel Beta-Amyloid aus dem Amyloid-Präkursor-Protein produziert oder zu wenig Beta-Amyloid aus dem Gehirn eliminiert wird (Hardy und Selkoe 2002). Vermutlich in Folge der neurotoxischen Wirkungen des Beta-Amyloids (Klein et al. 2004) kommt es intrazellulär zu einer abnormalen Aggregation von Tau-Protein und im weiteren Verlauf zu synaptischen Funktionsstörungen, Zelltod und Hirnatrophie.

Das Ausmaß der kognitiven Leistungsminderung korreliert enger mit dem Ausmaß der Tau-Fibrillen als mit dem der Beta-Amyloid-Plaques (Bennett et al. 2004). Noch höher ist die Korrelation des Ausmaßes der kognitiven Einschränkungen mit dem Verlust an synaptischer Dichte (Terry et al. 1991) und dem Ausmaß der Hirnatrophie (Savva et al. 2009).

Bei den Biomarkern der Alzheimer-Krankheit kann man die Biomarker, die die Beta-Amyloid-Pathologie abbilden (Beta-Amyloid_1-42im Liquor, Beta-Amyloid-Darstellung in der Positronenemissionstomographie (PET)), von denen unterscheiden, die die auf die Beta-Amyloid-Pathologie folgenden neurodegenerativen Prozesse abbilden (Tau-Protein im Liquor, Fluorodesoxyglukose-PET(FDG-PET), Elektroenzephalogramm (EEG) und MRT).

Erniedrigtes Beta-Amyloid_1-42im Liquor und die Amyloid-Darstellung im Amyloid-PET bilden das Ausmaß der Amyloid-Ablagerungen im Gehirn ab. Die Befunde beider Untersuchungsverfahren korrelieren hoch miteinander (Fagan et al. 2006). In Autopsie-Studien bestätigt sich der Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von Beta-Amyloid-Plaques und der Erniedrigung des Beta-Amyloids_1-42im Liquor (Strozyk et al. 2003) bzw. den Amyloid-Ablagerungen im PET (Ikonomovic et al. 2008).

Die Erhöhung des hyperphosphorylierten Tau-Proteins im Liquor (Phospho-Tau) ist ein spezifischer Hinweis auf die im Rahmen der Alzheimer-Krankheit ablaufende Tau-Pathologie (Buerger et al. 2006). Das gesamte Tau-Protein im Liquor (Gesamt-Tau) hat hingegen eher die Merkmale eines unspezifischen neuronalen Destruktionsmarkers und ist auch bei verschiedenen anderen Schädigungen des Gehirns erhöht (Hesse et al. 2001).

Das FDG-PET stellt den zerebralen Metabolismus dar und bildet insbesondere die synaptische Aktivität ab (Attwell und Laughlin 2001). Daher ist bei der Alzheimer-Krankheit die verminderte Glukoseaufnahme im FDG-PET ein Indikator der synaptischen Funktionsstörung. Dabei zeigt die Verminderung der Glukoseaufnahme ein charakteristisches räumliches Muster und betrifft insbesondere den temporoparietalen Kortex und den hinteren Teil des Gyrus cinguli (Jagust et al. 2007). Das Ausmaß der Verminderung der Glukoseaufnahme korreliert bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung oder Alzheimer-Demenz mit dem Ausmaß der kognitiven Leistungsminderung (Minoshima et al. 1997).

Das EEG entsteht durch die Summation postsynaptischer Potenziale im Kortex. Die typischen Veränderungen des EEG bei der Alzheimer-Demenz bestehen in einer Verlangsamung der Grundaktivität und einer Verminderung der Kohärenz, insbesondere über dem temporalen Kortex (Adler et al. 2003). Diese EEG-Parameter korrelieren bei der Alzheimer-Demenz mit der Krankheitsschwere (Prichep et al. 1994) und können Behandlungseffekte abbilden (Briels et al. 2020).

Im MRT lässt sich das Ausmaß der Hirnatrophie feststellen, die bei der Alzheimer-Demenz vor allem durch das Absterben von Dendriten, Synapsen und Neuronen verursacht wird (Bobinski et al. 1999). Bei der Alzheimer-Demenz zeigt sich eine hohe Korrelation zwischen quantitativen Maßen der Hirnatrophie, insbesondere der Volumenverminderung des Hippokampus, und dem Ausmaß der kognitiven Beeinträchtigung (Jack et al. 1992).

Die eben beschriebenen Veränderungen von Biomarken bei der Alzheimer-Demenz beginnen bereits vor dem Auftreten von Gedächtnisstörungen und kognitiver Leistungsminderung. So finden sich bei etwa 20–40 % der kognitiv unbeeinträchtigten älteren Personen im Amyloid-PET oder im Liquor Hinweise für Ablagerungen von Beta-Amyloid (Bouwman et al. 2009; Mintun et al. 2006). Auch Zeichen der Neurodegeneration wie verminderte Glukoseaufnahme im FDG-PET oder Volumenminderung im MRT können bei kognitiv unbeeinträchtigten Personen gefunden werden, haben dann allerdings einen hohen Vorhersagewert für die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz (Minoshima et al. 1997; Kaye et al. 1997).

Bei der Alzheimer-Krankheit folgen die Veränderungen der Biomarker einem charakteristischen biphasischen Muster ( Abb. 5.1). Zunächst treten die Zeichen der Amyloid-Pathologie auf, gefolgt – nach einem individuell unterschiedlich langen Intervall – von den Zeichen der Neurodegeneration (Ingelsson et al. 2004; Jack et al. 2009).

Abb. 5.1: Zeitlicher Ablauf der Veränderungen von Biomarkern und der Symptomatik bei Patienten mit Alzheimer-Demenz (Jack et al. 2010). In der Abbildung ist das Ausmaß und die zeitliche Abfolge der Veränderungen von Zeichen der Beta-Amyloid-Pathologie, Tau-Pathologie, Neurodegeneration und der klinischen Symptomatik der Alzheimer-Demenz dargestellt.

Von besonderem Interesse für die Demenzprävention ist das individuell unterschiedlich lange Intervall zwischen dem Auftreten der Beta-Amyloid-Pathologie und den folgenden neurodegenerativen Prozessen. Faktoren, die die Länge dieses Intervalls beeinflussen, sind neben der kognitiven Reserve (Stern 2012) andere neuropathologische, insbesondere zerebrovaskuläre Veränderungen (Nelson et al. 2010).

Da Blut leichter zugänglich ist als Liquor, wären diagnostisch aussagefähige Blutmarker der Alzheimer-Krankheit wünschenswert – am ehesten, um das weitere diagnostische Vorgehen mit invasiveren Untersuchungsmethoden besser planen zu können. Allerdings ist die Bestimmung ZNS-spezifischer Proteine im Blut schwierig, wegen deren niedriger Konzentrationen, dem Abbau durch Proteasen im Plasma und der Interferenz durch andere Proteine im Blut. Die Bestimmung des Tau-Proteins im Plasma ist bereits möglich (Zetterberg et al. 2013); die diagnostische und prognostische Bedeutung ist allerdings noch nicht eindeutig geklärt.