Код жизни. Как защитить себя от развития злокачественных новообразований и сохранить тело здоровым до глубокой старости

5
Он что, еще и вирусный^[49]?

Ирландский хирург Денис Парсонз Беркитт в 11 лет из-за травмы лишился зрения на один глаз. Это, впрочем, не помешало ему получить образование хирурга и присоединиться к армейской медицинской службе Ирландии. Его отправили работать в Африку, где он и совершил свои самые важные открытия. Со зрением у него, может быть, и были проблемы, но вот с проницательностью все было в порядке – он стал одним из самых выдающихся врачей своей эпохи.

В 1957 году Беркитт изумился, когда к нему на прием поступил 5-летний мальчик с многочисленными опухолями в челюсти. За все свои годы работы медиком он никогда не видел ничего подобного. Но этот мальчик стал лишь первым из многих пациентов с непонятными опухолями. Вскоре к нему привели еще одного мальчика – с четырьмя опухолями в челюсти и многочисленными опухолями в брюшной полости. Биопсия показала «мелкокруглоклеточную саркому» – рак.

Беркитт не мог не заинтересоваться этим необычным (для него) явлением: два ребенка с одинаковым видом рака, поступивших за короткое время. Проверив архивы госпиталя, он, к еще большему изумлению, обнаружил еще 29 случаев похожего рака у детей. Судя по всему, этот вид рака был довольно распространен в Африке, но Беркитт о нем ничего не знал, и в медицинской литературе он тоже описан не был. В 1958 году он опубликовал собранные данные в British Journal of Surgery^[50].

Не вся Африка страдала одинаково. Вскоре после публикации статьи местные специалисты-онкологи сообщили Беркитту, что этот вид рака, распространенный в определенных регионах Африки, вообще не встречается в Южноафриканской Республике. Заинтригованный Беркитт начал исследовать африканский «лимфомный пояс»^[51]. И в самом деле, рак имел явную географическую локализацию. Карта показала ему, что важными факторами, определяющими уровень заболеваемости, являются высота над уровнем моря и удаленность от экватора. Это говорило о том, что определяющую роль в распространении рака играет температура. В Африке подобный тип регионального распространения болезни – обычное дело. Скажем, инфекционные заболевания, которые передаются через комаров, распространены примерно так же. Но это был рак, а не инфекция.

Вирус, вызывающий рак? Возможно, идея была вовсе не такой дурацкой, какой казалась на первый взгляд. Еще в 1910 году Пейтон Роус из Рокфеллеровского института, изучавший вирусы домашних кур, сумел заразить одну курицу саркомой от другой. Патоген, вызывающий рак, получил название «вируса саркомы Роуса», и за него в 1966 году Роус получил Нобелевскую премию по медицине. В 1935 году обнаружили, что папилломавирус вызывает опухоли у кроликов, а в 1940 году удалось изолировать вирусы, вызывающие лейкемию у кошек и мышей. Но может ли вирус вызывать рак у людей? Да, у каких-то кур в каких-то лабораториях, работающих на передовых границах медицины, вирусный рак обнаруживали, но вот в клинической медицине такие случаи были практически неизвестны. Но данные есть данные, и им все равно, кто что о них думает.

Детский рак был распространен в тех регионах, где средняя температура не падала ниже 15 градусов Цельсия и выпадало не менее 50 см осадков в год – то есть там, где были идеальные условия для размножения комаров. «Лимфомный пояс» Африки практически совпадал с зоной, эндемичной по малярии, желтой лихорадке и трипасономозу (сонной болезни) – болезнями, переносчиками которых служат комары. Беркитт подозревал, что этот рак (сейчас он носит название «лимфома Беркитта») связан с инфекцией. В 1961 году Беркитт отправил несколько образцов опухолей в Лондон на исследование патологу Майклу Энтони Эпштейну, у которого был доступ к современному электронному микроскопу.

Старательно выращивая клетки опухоли в культуре, Эпштейн обнаружил в них частички вируса, похожего на герпес^[52]. Этот ранее не известный вирус, первый из обнаруженных онкогенных вирусов человека, сейчас называется вирусом Эпштейна – Барр. Оказалось, что это один из самых распространенных вирусов в мире: его, по некоторым оценкам, перенесли до 90 % всего взрослого населения^[53]. В развитых странах первичное заражение вирусом Эпштейна – Барр обычно происходит в подростковом возрасте и сопровождается симптомами инфекционного мононуклеоза^[54]. Вирус передается через слюну, так что мононуклеоз иногда называют «болезнью поцелуев». А вот в Африке первичное заражение обычно происходит уже при рождении. В Уганде, например, вирусом Эпштейна – Барр заражены до 80 % детей в возрасте до года; для сравнения в США этот показатель меньше 50 %. Если вирусом Эпштейна – Барр заражен почти весь мир, почему же раком болеют только некоторые дети? И почему эта лимфома ограничена только «лимфомным поясом» в Африке? Это хорошие вопросы, четких ответов на которые все еще нет.

Возможно, лимфома Беркитта развивается при одновременном заражении вирусом Эпштейна – Барр и малярией^[55]. В 1960-х гг. на африканских островах Занзибар и Пемба для уничтожения комаров использовали ядохимикат-инсектицид ДДТ. Заболеваемость малярией рухнула с 70 % населения до 5, такой же спад последовал и в заболеваемости лимфомой. Когда ДДТ запретили из-за высокой токсичности, заболеваемость малярией начала постепенно расти, а с ней – и заболеваемость лимфомой; они были неразделимы, словно соль и морская вода.

В Танзании профилактика малярии с помощью хлорохина помогла снизить заболеваемость лимфомой Беркитта на невероятные 82 %. Когда из-за растущей резистентности к лекарству программу пришлось свернуть, заболеваемость малярией выросла, а лимфомой – взлетела на 273 %^[56]. Точный механизм развития болезни неизвестен до сих пор, но, возможно, малярия вызывает избыточное производство B-лимфоцитов (при лимфоме эти клетки переживают злокачественное преобразование). Затем эти клетки заражаются вирусом Эпштейна – Барр, а уже это каким-то образом превращает их в раковые.

В других регионах мира вирус Эпштейна – Барр вызывает совсем другое злокачественное новообразование: носоглоточную карциному. В мировых масштабах это редкая болезнь, но она распространена в Гонконге, на Тайване, а также среди коренных жителей Аляски и Гренландии. В 2012 году носоглоточная карцинома составляла лишь 0,71 % всех случаев рака в мире, но 71 % ее случаев приходился на Юго-Восточную Азию^[57]. Почему вирус Эпштейна – Барр вызывает разные болезни в разных регионах, несмотря на то что поражает практически все население, остается неясным. На юге Китая это третий по распространенности вид рака^[58]; там он в десять с лишним раз более распространен, чем в Европе и Америке.

Как и лимфома Беркитта, носоглоточная карцинома связана с заражением вирусом Эпштейна – Барр в раннем детстве. В Гонконге к 10 годам вирусом Эпштейна – Барр успевают переболеть почти 100 % детей. Эмигранты из стран Азии, живущие в других регионах мира, гораздо меньше страдают от носоглоточной карциномы, что свидетельствует против версии о чисто генетической предрасположенности. У китайских эмигрантов, живущих в США, риск носоглоточной карциномы снижается почти на 50 %^[59]. Есть версия, что во всем виновато популярное когда-то в Китае блюдо, соленая рыба. Процесс засолки в Китае был неэффективен, что приводило к гниению и появлению N-нитрозамина, известного канцерогена.

Специальная программа изучения онкогенных вирусов

Известие, что рак может вызываться инфекциями, произвело фурор. Само предположение, что рак заразен, казалось ужасающим. С другой стороны, в этом «ящике Пандоры» пряталась и надежда – возможно, рак полностью излечим. Бактерии можно убивать антибиотиками. Надежные противовирусные лекарства создать так и не удалось, но вакцины были доступны, и их широкое распространение оказалось невероятно эффективным в деле искоренения вирусов и профилактики эпидемий. Такие вирусные инфекции, как корь, паротит, полиомиелит и даже ветряная оспа, когда-то считавшаяся чуть ли не «обязательной» детской болезнью, практически полностью отступили.

Национальный институт онкологии тут же приступил к изучению интересных новых возможностей. В 1964 году была запущена Специальная программа изучения онкогенных вирусов (SVCP), целью которой было найти и другие вирусы, вызывающие рак. В следующие десять лет SVCP получила более 10 % всех исследовательских грантов, выделяемых на изучение рака – почти $500 млн. С другой стороны, программы, которые занимались поисками связи между рационом питания и раком, получили в 20 раз меньшую сумму.

SVCP была невероятно масштабным проектом, настоящим сердцем всей никсоновской «войны против рака». Сотням мартышек вводили частицы человеческих опухолей, чтобы узнать, заразны ли они. Тем не менее никаких особенно полезных данных получить не удалось. Ученое сообщество не слишком высоко ценило SVCP; считалось, что программа преследует скорее политические, нежели научные цели^[60]. Ученые подозревали, что настоящее назначение программы – не добиться реального прогресса, а просто создать видимость. Один выдающийся исследователь отмечал: «SVCP оказалась невероятно неэффективной и, возможно, ее воздействие оказалось скорее негативным». Другие ученые цинично утверждали, что неписаный девиз программы звучал как «Проверяй все, как бы глупо это ни звучало».

Из-за недостаточного надзора подрядчики программы награждали себя многомиллионными сделками; в одной статье в New York Times писали, что менеджеры SVCP «часто прикарманивают гранты, которые сами же и выписывают». В 1974 году после острой критики со стороны Национального онкологического экспертного совета из-за конфликта интересов SVCP была реорганизована^[61]. Оглядываясь на проект сейчас, можно с уверенностью сказать, что это был сизифов труд.

Официально программу закрыли лишь в 1980 году; после этого фиаско бо́льшая часть научного сообщества уверилась в том, что вирусы никак (или, по крайней мере, почти никак) не связаны с раком. А затем, буквально через несколько лет, появились новые данные, указывающие на то, что в развитии некоторых видов рака ключевую роль играют инфекционные болезни.

Гепатит B и C

Вирусный гепатит (воспаление печени) описывают в медицинской литературе не одно тысячелетие. Самое заметное внешнее проявление – желтуха, заметное пожелтение глаз и кожи. Первый из открытых вирусов, гепатит A, обычно распространяется в перенаселенных городах и армейских казармах; он передается путем фекального загрязнения. Гепатит A вызывает острое, но не хроническое заболевание. Другие формы инфекционного гепатита, вызывающие хроническое поражение печени, передаются через телесные жидкости, например через кровь или половым путем.

В начале XX в. активное применение шприцов привело к неожиданному и неприятному результату: распространению вирусного гепатита. Шприцы и иглы были дороги, так что часто использовались повторно, зачастую – без нормальной стерилизации. В 1885 году после массовой вакцинации портовых работников Бремена среди них вспыхнула эпидемия желтухи; то же самое произошло и после вакцинации пациентов сумасшедшего дома в другом немецком городе, Мерциге – там желтуха началась у 25 % вакцинированных. Переливание крови – во время Второй мировой войны распространение этой процедуры резко выросло – тоже является фактором риска для заражения вирусным гепатитом. В 1947 году было дано формальное описание болезни «гепатит B», но сам вирус еще не был найден. А затем на сцене появился доктор Барри Блюмберг, который в 1976 году был удостоен Нобелевской премии.

Блюмберг, американский врач и генетик, занимался в основном исследованием разнообразия популяций, а не болезнями печени или вирусами. Изучая разнообразные белки в человеческой крови, он обнаружил, что переливание крови может вызывать формирование новых белков. В 1961 году Блюмберг открыл новый белок, который назвал «австралийским антигеном» – он был обнаружен в сыворотке крови мужчины из аборигенного населения Австралии^[62]. Следы этого «австралийского антигена» в конце концов привели Блюмберга к эпохальному открытию вируса гепатита B, одного из самых маленьких ДНК-вирусов, поражающих человека. Вирус гепатита B, эндемичный в Азии, нередко передается от матери к ребенку; у многих детей, не имеющих симптомов, развивается хроническая инфекция, которая значительно повышает вероятность развития рака печени.

В 1981 году исследования показали, что хронический гепатит B повышает риск рака печени в 200 раз^[63]. К 2008 году рак печени стал пятым по распространенности раком у мужчин и седьмым – у женщин по всему миру. Примерно 50 % всех случаев и смертей приходится на Китай^[64].

Вакцины от гепатита B появились в начале 1980-х гг., и национальные программы вакцинации в Азии помогли практически искоренить рак печени у детей. Вакцинация от гепатита B сейчас входит в национальные программы иммунизации младенцев как минимум в 177 странах. Хронические болезни печени пошли на убыль, что позволяет с оптимизмом смотреть и на будущее борьбы с раком печени.

После открытия вируса гепатита B в 1960-х гг. число случаев гепатита после переливания крови пошло на убыль, но не исчезло окончательно, что говорило о существовании еще одного, пока еще не обнаруженного вируса, который передается через кровь и вызывает хроническую болезнь печени^[65]. Эту болезнь стали называть «гепатитом не-A и не-B», потому что она… ну, не была ни гепатитом A, ни гепатитом B. (Иногда ученые – очень забавные ребята. Я реально не понимаю, почему никто сразу не сказал: «Слушайте, это не гепатит A и не гепатит B. Почему бы нам не назвать эту болезнь, ну, не знаю, гепатитом C?»)

Вирус гепатита C открыли лишь в 1989 году, потому что количество вируса, присутствующего в крови, в несколько тысяч раз меньше, чем при гепатите B. И гепатит B, и гепатит C вызывают хроническую болезнь печени. На пике распространенности гепатитом C болели около 160 млн человек, и у многих из них развился рак печени. В основном он распространяется при общем пользовании зараженными иглами. После Второй мировой войны повторное применение шприцов для вакцин, особенно в Италии, вызвало первые эпидемии гепатита C. Затем главным «вектором» распространения стали наркоманы, которые вводили наркотики через один шприц. Сегодня современные противовирусные средства могут вылечить до 90 % случаев этой болезни, так что и здесь есть все причины смотреть в будущее с оптимизмом.

Рак печени развивается лишь через несколько десятков лет хронической инфекции и воспаления. Примерно 80 % случаев рака печени связаны с вирусами гепатита B (от 50 до 55 %) и гепатита C (от 25 до 30 % случаев).

Папилломавирус человека

В 1970-х гг. доктор Харальд цур Хаузен из Германского центра исследования рака в Гейдельберге заметил, что во многих научных работах сообщается о «преображении» генитальных бородавок у женщин в раковые опухоли. Генитальные бородавки вызывались вирусом папилломы человека (ВПЧ), имеющим сотни различных подтипов. Основываясь на этих наблюдениях, цур Хаузен резонно предположил, что ВПЧ вызывает не только генитальные бородавки, но и рак шейки матки. Ученые-онкологи, обжегшиеся на недавнем фиаско Специальной программы изучения онкогенных вирусов, отнеслись к его теории с опаской. Позже, в интервью, данном Нобелевскому комитету, цур Хаузен вспоминал: «Моему предположению тогда не обрадовались»^[66].

Воодушевленный своим наблюдением, цур Хаузен полностью сосредоточился на исследовании ВПЧ. В 1979 году ему впервые удалось выделить ВПЧ 6-го подтипа из генитальных бородавок, но этот подтип не имел никакой связи с раком шейки матки. Ученый не отступился и вскоре выделил ВПЧ 11-го подтипа, но и он оказался по большей части не связан с раком. В 1983 году он изолировал ВПЧ 16-го подтипа. Эврика! Вирусная ДНК 16-го подтипа ВПЧ была найдена в почти половине случаев рака шейки матки. Цур Хаузен обнаружил неопровержимое доказательство того, что заражение 16-м подтипом папилломавируса человека играет большую роль в развитии рака шейки матки. Через год он клонировал ВПЧ 16-го и 18-го подтипов – сейчас известно, что именно они вызывают большинство случаев рака шейки матки.

У вируса папилломы человека есть множество подтипов. Наиболее опасные из них – 16-й и 18-й. Именно они вызывают рак шейки матки.

К 1999 году ВПЧ был обнаружен у 99,7 % пациенток с инвазивным раком шейки матки^[67]. Существует более 100 типов папилломавируса человека, 13 из которых могут вызывать рак. В Северной Америке наибольшее распространение имеют 16-й и 18-й подтипы: они вызывают от 70 до 80 % всех случаев рака шейки матки. Цур Хаузену понадобилось больше десяти лет, чтобы накопить достаточный массив доказательств, обеспечивших ему Нобелевскую премию по медицине в 2008 году.

Революционный цикл был пройден полностью: от идентификации и изоляции вируса до обнаружения его в раковых клетках и разработки вакцин, которые имеют 95-процентную эффективность при ВПЧ. Даже сейчас рак шейки матки представляет большую опасность. В 2012 году было отмечено примерно 500 тыс. новых случаев и 266 тыс. смертей^[68], но благодаря программам вакцинации от ВПЧ 16-го и 18-го подтипов, запущенным в 2007 году, заболеваемость ВПЧ и риск развития генитальных бородавок снизился более чем на 50 %^[69]. Давняя мечта о прививке от рака сбывается – и довольно быстро.

У вируса папилломы человека есть множество подтипов. Наиболее опасные из них – 16-й и 18-й. Именно они вызывают рак шейки матки.

Helicobacter pylori

Одним из самых неожиданных успехов в войне против рака стало поразительное всемирное отступление рака желудка. Загадочным этот успех был потому, что на протяжении десятилетий ученые даже не представляли, почему заболеваемость раком желудка уменьшается. Они словно выиграли Уимблдонский турнир, даже не умея играть в теннис. Рак желудка особенно смертоносен потому, что у него нет никаких ранних предупреждающих сигналов. К тому моменту, как его диагностируют, чаще всего уже поздно что-то делать.

И это не какой-то тривиальный успех. В 1930-х гг. рак желудка был самой распространенной причиной смерти среди всех видов рака и в США, и в Европе^[70]. Но к 2019 году он стал лишь седьмым по смертности среди всех видов рака в США. Один из самых вирулентных видов рака в мире стабильно сдавал позиции, а мы даже не понимали, почему.

Заболеваемость раком желудка в разных странах мира очень разнится. Японцы в десять раз чаще страдают раком желудка, чем американцы, но когда они переезжают в США, риск болезни значительно снижается – это говорит о том, что причиной является не генетика, а факторы окружающей среды. Риск заболеть раком желудка для японца, живущего в Японии, выше, чем для японца, живущего в Америке. Как можно объяснить такой разброс заболеваемости раком желудка и его стабильное отступление по всем фронтам? Ответ пришел из неожиданного источника: его нашли двое малоизвестных австралийских ученых, которые исследовали язву желудка.

В 1981 году Барри Маршалл и Робин Уоррен рассматривали бактерии странного вида на слайдах, полученных при биопсии желудка пациентов. Эти бактерии наблюдались разными врачами и учеными уже больше столетия, но обычно от них просто отмахивались, считая их случайными пятнами, появляющимися при проявке слайдов. В то время считалось, что желудок – это полностью стерильная среда. Желудочный сок создает суровую, враждебную, очень кислую среду, которая убивает все бактерии – по крайней мере, так рассуждали тогда. В 1980-х гг. любой ученый счел бы саму идею того, что в желудке могут жить бактерии, смехотворной – точнее, любой ученый, кроме Маршалла и Уоррена. Маршалл был совершенно уверен, что эти бактерии существуют, так что попытался вырастить их из образцов, полученных при биопсии. Первые 33 попытки закончились неудачами, но вот при эксперименте с пациентами номер 34 м 35 лаборанты допустили очень удачную ошибку.

Бактериальные культуры обычно выбрасывают через два дня, предполагая, что, если там ничего не выросло, значит, жизнеспособных бактерий в них нет. Образцы под номерами 34 и 35 случайно оставили в инкубаторе слишком надолго, и они дали положительный результат. Бактерии действительно там присутствовали – просто росли дольше, чем обычно. Маршалл объявил, что эти медленнорастущие бактерии, Helicobacter pylori (H. pylori), вызывают язву желудка.

Как ни удивительно это прозвучит, H. pylori могут жить в желудке десятилетиями. Они используют белок уреазу для нейтрализации кислотной окружающей среды и растут под этим «плащом-невидимкой». Генетические исследования показали, что H. pylori колонизируют человеческие желудки по меньшей мере 58 тыс. лет^[71]. Все это время H. pylori прятались у всех на виду.

У Маршалла была всего одна проблема: ему просто никто не поверил. В отчаянии он вырастил в культуре бактерии, взятые у пациента с гастритом, «приготовил из них мутный бульон и выпил его»^[72]. Звучит просто отвратительно, но зато эффективно. Через пять дней у Маршалла начались боли в желудке – так он доказал, что H. pylori вызывают воспаление, ведущее к язве.

Это стало поразительным откровением. Вплоть до 1980-х гг. практически все врачи и ученые мира считали, что язва желудка появляется из-за слишком сильного стресса. Лечение язвы состояло в основном из попыток расслабиться, но, как вы наверняка уже поняли, долгие прогулки в лесу и медитации оказались не слишком эффективны против инфекционного заболевания.

Если язва желудка вызывается бактериями, это значит, что ее можно вылечить антибиотиками. Коктейль из трех лекарств, в том числе двух разных антибиотиков, принимаемый в течение 1–2 недель, сейчас излечивает почти 80 % всех случаев H. pylori^[73]. За это открытие Маршалл и Уоррен в 2005 году получили Нобелевскую премию по медицине.

Почти половина всего населения мира инфицирована H. pylori; впрочем, у подавляющего большинства инфицированных нет никаких симптомов. Перенаселенность городов и плохая санитария во многих регионах Азии создали условия для заболеваемости H. pylori, намного превышающей средние значения. К середине 1990-х гг. была обнаружена поразительная корреляция между распространением инфекции H. pylori и заболеваемостью раком желудка. Например, в Корее, где заболеваемость раком желудка одна из самых высоких в мире, более 90 % взрослых старше 20 лет заражены H. pylori^[74]. Вскоре стало ясно, что H. pylori вызывает не только хронические инфекции и язву, но и рак желудка.

Заражение H. pylori ассоциируется с 16-кратным повышением риска рака^[75]. Инфекция H. pylori начинается с хронического воспаления (гастрита), которое перерастает в атрофию, метаплазию, дисплазию, а затем – в рак. В 1994 году Международное агентство по исследованию рака (МАИР) внесло H. pylori в список канцерогенов первой категории (факторов, канцерогенных для человека). По некоторым оценкам, эта бактерия является причиной 5,5 % всех случаев рака, отмечаемых в мире^[76].

Распространение H. pylori в последние десятилетия идет на спад благодаря улучшению санитарии и условий проживания. Чем меньше H. pylori, тем меньше и случаев рака – скорее всего, именно это стало ключом к нашим неожиданным успехам на фронте борьбы с раком желудка. Мы выигрывали войну, даже не понимая, почему. Искоренение H. pylori с помощью антибиотиков ослабило хроническое воспаление, которое вызывает образование предзлокачественных рубцов в желудке^[77]. Более редкий вид рака желудка, известный как лимфома лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT-лимфома), тоже развивается у зараженных H. pylori. На ранних стадиях MALT-лимфому можно полностью излечить, избавившись от H. pylori^[78]. Из всех зараженных H. pylori лишь у 10 % разовьется язва желудка, у 1–3 % – рак желудка и у менее чем 1 % – MALT-лимфома^[79]. Но если умножить эти цифры на половину населения мира, то абсолютные цифры выйдут весьма значительными.