Код иммунитета. Как циркадные ритмы, питание и хронический стресс влияют на иммунное старение

Мы хотим еще раз подчеркнуть, что ничего из представленного выше нельзя считать лекарством от COVID-19 и SARS-CoV2. Ни одно из соединений, с которыми мы познакомились в этой главе, не оказывает доказанную с научной точки зрения пользу для профилактики и лечения коронавирусной инфекции. На сегодняшний день не существует методов и средств лечения коронавирусной инфекции, одобренных Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Мы предлагаем доступные альтернативные способы борьбы с вирусом, которые, по предварительным данным, подавляют выброс провоспалительных цитокинов и репликацию вируса. Лечение на ранних стадиях и профилактика – это самые действенные способы защитить себя от болезни и лучше ее перенести. Однако нам необходимо больше сведений, чтобы выяснить, какие еще факторы облегчают лечение и помогают предотвратить вирусную инфекцию.

Глава пятая:
Резистентность к инсулину и иммунитет.
Как понизить сахар крови и помочь иммунной системе

Между контролем за уровнем глюкозы в крови и иммунной системой существует неоспоримая связь. Метаболическое здоровье организма и чувствительность к инсулину вносят свой вклад в повышение выносливости перед стресс-факторами окружающей среды, а также способствуют восстановлению после внешних потрясений. Как мы узнали из четвертой главы, гипергликемия и резистентность к инсулину способствуют окислительному стрессу и запускают цитокиновый шторм посредством белка HMGB1 и других провоспалительных цитокинов. Чтобы наши иммунные клетки оптимально функционировали, необходимо сократить потребление сахара и снизить концентрацию глюкозы в крови.

Повышение уровня сахара ухудшает способность нейтрофилов поглощать и убивать бактерии. [790] В ходе исследования 1973 года у испытуемых, которые съедали по 100 г углеводов из разных продуктов после воздержания от приема пищи в течение ночи, на 40 % падала эффективность нейтрофилов в течение пяти часов. [791] В исследовании рассматривали такие углеводы, как сахароза (сахар), фруктоза, глюкоза, крахмал и мед, среди которых наименее вредным оказался крахмал.

Диабет и гипергликемия приводят к нарушению работы иммунной системы из-за повышения уровня дикарбонилов – некоторые из них появляются в результате расщепления глюкозы, например, метилглиоксаль – которые мешают противомикробным пептидам бета-дефензинам. [792, 793] Отсюда можно сделать вывод, что иммунная недостаточность и развитие инфекции более вероятны, если уровень сахара в крови превышает норму. Именно по этой причине люди с повышенным уровнем глюкозы в крови хуже справляются с инфекционными заболеваниями.

Некоторые микроорганизмы становятся заразнее и начинают быстрее размножаться в условиях переизбытка глюкозы, потому что они имеют доступ к обширному источнику энергии, больше съедают сахара и ускоряют процесс гликолиза. [794] На иммунитет влияет как высокий, так и низкий уровень глюкозы. Недостаток питательных веществ подавляет функцию иммунной системы, а переедание приводит к иммунным заболеваниям. [795]

Результаты нескольких исследований говорят о связи ожирения с риском развития тяжелой формы гриппа А, длительной трансмиссией вируса гриппа и высокой вирусной нагрузкой в выдыхаемом воздухе. [796] Если население страдает ожирением и нарушением обмена веществ, то оно неизбежно столкнется с тяжкими последствиями инфекционных заболеваний. В данном случае причина заключается в том, что такие люди носят в себе большее количество вируса и дольше от него избавляются, тем самым повышая вероятность его распространения.

В этой главе речь пойдет о роли ожирения, рафинированных углеводов и резистентности к инсулину в нарушениях функционирования иммунной системы. А также мы обсудим, как можно наладить процесс обмена веществ. Контроль за уровнем сахара в крови во многом зависит от метаболического здоровья, резистентности к инсулину, веса, мышечной массы, физической активности и стресса. Информация из этой главы поможет сбросить лишний вес, улучшить композицию тела, снизить уровень биомаркеров хронических заболеваний, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания и жировое поражение печени.

Метаболический синдром и резистентность к инсулину

Метаболический синдром – это состояние, при котором человек испытывает минимум три из пяти следующих признаков: высокое артериальное давление, верхний тип ожирения, высокий уровень триглицеридов натощак, высокий уровень сахара в крови и низкий уровень холестерина ЛПВП в плазме крови. [797] Метаболический синдром вызывает воспаление и связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями и диабетом второго типа. [798] Метаболический синдром в два раза повышает риск развития болезней сердца и сосудов, а также повышает риск смертности в полтора раза. [799]

Наследственные и приобретенные факторы способствуют развитию метаболического синдрома, но все же образ жизни – это наиболее существенная переменная. Примерно 34 % взрослых американцев страдают от метаболического синдрома [800] и около 42 % страдают от ожирения. [801] Почти 1,9 млрд людей по всему миру живут с избыточным весом, а 650 млн с ожирением (с индексом ИМТ выше 25–30). [802] То есть у 39 % взрослых вес выше нормы, а 13 % страдают от ожирения. В обоих случаях у людей развиваются иммунные заболевания, а также повышается вероятность неблагоприятного исхода в результате коронавирусной инфекции.

Висцеральная жировая ткань, которая накапливается во внутренних органах и вокруг них, выступает в качестве спускового механизма для патофизиологии метаболического синдрома. [803] В отличие от подкожно-жировой клетчатки, которая хранится под кожным покровом, висцеральный жир усиливает выработку провоспалительных цитокинов TNF, IL-6, CRP и активных форм кислорода. При этом висцеральный жир потребляет меньше глюкозы, чем подкожный, в результате чего развиваются резистентность к инсулину и хроническое воспаление. Абдоминальный висцеральный жир тесно коррелирует с резистентностью к инсулину и диабетом второго типа. [804] Отметим, что большое количество сахара и высокофруктозного кукурузного сиропа в рационе сильнее всего способствует накоплению висцерального жира. [805]

Резистентность к инсулину в адипозной ткани ухудшает процесс окисления (или сжигания) жиров и хранения триглицеридов, вследствие чего в системное кровообращение попадает избыток свободных жирных кислот (FFA), триглицеридов и холестерина ЛПНП. [806, 807] Повышение концентрации FFA снижает объем поглощения глюкозы мышцами за счет ингибирования активации протеинкиназы. Это может привести к инсулинорезистентности печени или мышц, жировому поражению печени и дисфункции бета-клеток поджелудочной железы. [808] Резистентность к инсулину в печени повышает уровень глюконеогенеза, то есть производства новой глюкозы, что еще сильнее повышает концентрацию глюкозы в крови и усугубляет гиперинсулинемию.

● Гиперинсулинемия – это состояние, при котором в крови циркулирует большее количество инсулина по отношению к глюкозе… Она является прекурсором гипертензии, диабета и метаболического синдрома. [809, 810, 811]

● При резистентности к инсулину клетки не могут нормально реагировать на инсулин и не хотят поглощать глюкозу и триглицериды, в результате чего в крови сохраняется повышенный уровень сахара, свободных жирных кислот и триглицеридов. Невосприимчивость к инсулину и гиперинсулинемия способствуют повышению вязкости крови, приводят к протромботическому состоянию и выбросу провоспалительных цитокинов. [812, 813]

К симптомам инсулинорезистентности, иначе говоря, невосприимчивости к глюкозе, относятся неконтролируемый голод, сильная жажда, высокий уровень сахара в крови, повышенное артериальное давление, затуманенность сознания, апатичность, головокружение, увеличение окружности живота (прирост висцерального жира), повышенный уровень триглицеридов и холестерина. Они во многом схожи с гиперинсулинемией, и обычно эти заболевания идут рука об руку. В большинстве случаев гиперинсулинемия одновременно представляет собой результат резистентности к инсулину и служит ее побудительной причиной. [814]

Ученые выяснили, что жировая ткань человека обладает эндокринными и иммунологическими свойствами. Ожирение поднимает уровень лептинов, которые связывают с риском развития болезней сердца и сосудов. [815] Лептин – это адипокин (сигнал, который продуцирует жировая клетка), который регулирует энергетический баланс, расходование энергии и иммунную функцию, в том числе баланс Th1/Th2. [816] Лептин – это гормон сытости, который секретируют жировые клетки в тот момент, когда получают достаточно энергии. Они посылают в мозг сигнал прекратить потребление пищи. При ожирении уровень лептина сигнализирует о лептиновой резистентности (уровень лептина повышен, потому что этот гормон больше не работает), в результате чего люди с ожирением постоянно испытывают чувство голода. Однако адипонектин работает как противовоспалительный адипокин. Его рассматривают, как защитный фактор против развития гипертензии (повышенного артериального давления), диабета и инфаркта миокарда. [817, 818] У взрослых людей с ожирением при наращивании жира снижается уровень адипонектина и повышается уровень лептина, [819] что повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

По матариалам Rochlani, Y., Pothineni, N. V., Kovelamudi, S., & Mehta, J. L. (2017). Metabolic syndrome: pathophysiology, management, and modulation by natural compounds. Therapeutic Advances in Cardiovascular Disease, 11(8), 215–225. doi:10.1177/175 944717711379 (Метаболический синдром: патофизиология, управление и модуляция природными соединениями. Терапевтические достижения при сердечно-сосудистых заболеваниях).

Во время пандемии гриппа 2009 года A H1N1 (свиной грипп) ученые провели несколько исследований, которые показали, что ожирение выступает в качестве независимого фактора риска для наихудшего исхода вирусного заболевания. [820, 821] Мыши и люди, у которых ожирение развилось из-за качества рациона, продемонстрировали высокий уровень смертности и низкую активность иммунной системы в отношении вируса гриппа А. [822, 823] Кроме того, у людей с ожирением наблюдается более выраженное повреждение легких, отек легких, воспаление и нарушение процесса заживления. [824] Ожирение препятствует нормальной работе Т-лимфоцитов памяти и ограничивает их реакцию на вирус гриппа. [825] Эти особенности не изменяются после похудения, так как адаптивный иммунитет уже успел сформироваться.

Результаты исследований показывают, что на людей с ожирением вакцины действуют хуже, чем на людей с нормальным весом. [826] Повышенный индекс ИМТ ассоциируют с ограниченным иммунным ответом после введения вакцины. [827] Механизмы, посредством которых ожирение усугубляет инфицирование вирусом гриппа, включают репликацию вируса, прогрессию до вирусной пневмонии и продолжительное распространение вируса. [828, 829, 830] Что еще печальнее, так это провоспалительная микросреда, которая создается из-за ожирения, способствующая возникновению и/или мутации новых вирулентных штаммов вируса гриппа. [831] Ожирение создает системное мета-воспаление, которое характеризуют провоспалительные цитокины и хемокины. [832] Эта среда распространяется на легкие и препятствует эффективному удалению болезнетворных микроорганизмов. [833] Следовательно, ожирение не только повышает восприимчивость к возбудителям инфекций и вирусам, но еще и значительно ухудшает развитие адаптивного иммунитета.

Ожирение и вирусные инфекции [834]

1. Ожирение = замедленные и притупленные противовирусные реакции

2. Ожирение = неблагоприятное разрешение болезни

3. Ожирение = снижение эффективности противовирусных препаратов и вакцин

4. Ожирение = повышение скорости распространения вируса, его репликации и мутаций

Метаболический синдром и ожирение – два самых серьезных не наследуемых факторов риска, которые обусловливают тяжелое протекание коронавирусной инфекции COVID-19. [835] Уровень смертности от коронавируса среди диабетиков на 27,7 % выше, чем у пациентов без этого заболевания. Существует связь между возрастом и такими метаболическими заболеваниями, как гипертензия, сахарный диабет второго типа и сердечно-сосудистые заболевания, причем эти заболевания все чаще встречаются среди людей сравнительно молодого возраста. [837, 838] Вероятнее всего, причиной этой тенденции служит гиперинсулинемия, которая задает соответствующую атмосферу. [839] Вдобавок к повышенным провоспалительным цитокинам и белку HMGB1, гипергликемия приводит к повреждениям в результате гликирования гемоглобина. [840] Это состояние связывают с системным воспалением, повышенной свертываемостью крови и низким насыщением гемоглобина кислородом у больных COVID-19. [841] Распад гема под действием гемоксигеназы продуцирует монооксид углерода, который снижает насыщение крови кислородом, усиливает тромбоз глубоких вен, повышает риск развития легочной эмболии и острого коронарного синдрома. [842] Всеми этими процессами управляет гиперинсулинемия. Подводя итог можно сказать, что для снижения нагрузки вируса SARS-CoV2 необходимо устранить один из основных факторов риска, который поддается нашему контролю, а именно метаболический синдром.

Метаболическое здоровье и COVID-19

1. Ожирение = риск смерти от вируса выше на 50 %

2. Ожирение = риск госпитализации выше в два раза

3. Метаболический синдром = риск оказаться в отделении интенсивной терапии выше в 4,5 раза

4. Метаболический синдром = риск подключения к ИВЛ/частота респираторного дистресса выше в 4,7 раза

5. Метаболический синдром = риск смерти от вируса выше в 3,4 раза

Ниже предложена схематичная репрезентация роли гиперинсулинемии в эндотелиальном/сосудистом воспалении, коагуляции красных кровяных клеток и тромбоцитов, секвестрации и/или ингибировании активации витамина D и связанных с этим последствий. Среди них снижение уровня сульфата холестерина (Ch-S), гепарансульфатпротеогликана (ГСПГ) и синтеза кателицидина. Диоксид углерода (CO2), монооксид углерода (CO), тромбоз глубоких вен (ТГВ), эндотелиальная синтаза оксида азота (eNOS), восстановленный глутатион (GSH), окисленный глутатион (GSSG), гемоглобин A1c (HbA1c), гемоксигеназа (HO), супероксиддисмутаза марганца 2 (Sod2), никотинамидадениндинуклеотид (NAD+), плазматическая мембрана (PM), ингибитор активатора плазминогена 1–го типа (PAI-1), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), активные формы кислорода (АФК), насыщение кислородом (SpO2), сиртуин 3 (SIRT3) и сахарный диабет 2 типа (СД2).

Ферритин

По материалам Cooper ID, Crofts CAP, DiNicolantonio JJ, et al. Relationships between hyperinsulinemia, magnesium, vitamin D, thrombosis, and COVID-19: rationale for clinical management. Open Heart 2020;7:e001356. doi: 10.1136/openhrt-2020–001356 (Отношения между гиперинсулинемией, магнием, витамином D, тромбозом и COVID-19: аргументация клинического применения).

Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, ожирение определяется, если соотношение обхвата талии и бедер превышает 0,90 у мужчин и 0,85 у женщин. [845] Люди с обширной жировой прослойкой вокруг талии сильнее подвержены риску развития болезней сердца, диабету и преждевременной смерти, чем те, у кого жир скапливается на бедрах. [846]

Оптимальное с точки зрения здоровья процентное содержание жира в теле для мужчин составляет от 8 до 14 % и для женщин от 15 до 23 %. При этом допускается чуть большее наличие жира – у мужчин 15–20 % и у женщин 24–30 %. Считается, что у мужчины имеются проблемы с избыточным весом, если доля жира выше 21 %, а у женщины это состояние определяют, когда процент жира выше 31 %. Контроль за процентным содержанием жира в теле и относительным уровнем физической активности дает более точную информацию при расчете продолжительности жизни, чем индекс массы тела (ИМТ).

Тем не менее подчеркнем, что каждому человеку свойственны индивидуальные особенности накопления и хранения жира в организме, особенно подкожного. Это явление получило название «теория личного порога накопления жира» (PFTT), которая зависит от генетики и образа жизни. Этот термин в 2015 году предложили Рой и Халман в своей работе «Normal weight individuals who develop type 2 diabetes: the personal fat threshold» (Развитие диабета при нормальном весе: личный порог накопления жира). Исходя из гипотезы PFTT, как только человек превышает личный лимит накопления подкожного жира, то избыточные калории начинают уходить в висцеральный жир, [847] что в дальнейшем приводит к развитию резистентности к инсулину и метаболическому синдрому. Превышение личного порога накопления жира связывают с высокой вероятностью развития диабета второго типа. [848] Такое случается не только при избыточной массе тела, но и даже если вес сохраняется в пределах нормы. У каждого человека есть свой индивидуальный порог, после которого развиваются заболевания.

Существует немало свидетельств в поддержку теории личного порога накопления жира:

● Почти у половины взрослого населения Китая (47 %) диагностируют преддиабет. [849] Китайцы едят очень много углеводов, но при этом визуально они не кажутся людьми с избыточным весом. По всей видимости, у азиатов и индусов генетически обусловлен низкий личный порог накопления жировой ткани, в результате чего у них накапливается больше висцерального жира. Как следствие у них быстрее развиваются заболевания несмотря на то, что они выглядят относительно «стройными».

● До 50 % женщин с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) не страдают от лишнего веса, [850] просто у них низкий порог накопления жира.

● Именно аккумуляция висцерального жира, а не общая жировая масса тела, ассоциируется с нарушением обмена веществ, диабетом и развитием сердечно-сосудистых заболе-ваний. [851]

● «Основной аллостатической нагрузкой, которая приводит к резистентности к инсулину в контексте ожирения, является сбой в расширении жировой ткани». [852] Строго говоря, болезнь развивается в том случае, если тело не может больше накапливать подкожный жир и начинает наращивать висцеральный.

● У людей с липодистрофией крайне ограничены возможности накапливания подкожного жира, но зато они могут хранить много висцерального жира в печени и вокруг нее, а также в поджелудочной железе. [853] Этого никоим образом нельзя допускать.

Несмотря на то, что лишний вес за счет чрезмерного количества подкожного жира не так опасен, как в случае с висцеральным жиром, он все равно повышает риск развития нескольких хронических заболеваний. Метаболический синдром и резистентность к инсулину одновременно выступают в качестве причины и следствия появления висцеральной жировой ткани.

Рекомендации по расчету личного порога накопления жира и метаболического синдрома:

● Уровень инсулина натощак: Нормальный диапазон – 3–8 мкМЕ/мл (18–48 пмоль/л); умеренная резистентность к инсулину – 8–12 мкМЕ /мл (48–72 пмоль/л); тяжелая резистентность к инсулину – выше 12 мкМЕ /мл.

● Уровень глюкозы в кровит натощак: Норма составляет менее 100 мг/дл (5,3 ммоль/л), преддиабет – 100–125 мг/дл (5,6–6,9 ммоль/л), сахарный диабет – более 126 мг/дл (7 ммоль/л).

● Артериальное давление более 130/85 мм рт. ст. считается артериальной гипертензией 1-й стадии. АД при 2-й стадии составляет более 140/90 мм рт. ст. Нормальное артериальное давление – ниже 120/80 мм рт. ст.

● Триглицериды: Нормальный диапазон – менее 150 мг/дл (1,7 ммоль/л); погранично-высокий уровень – в промежутке 150–200 мг/дл (1,8–2,2 ммоль/л); высокий уровень – 200–500 мг/дл (2,3–5,6 ммоль); очень высокий уровень – более 500 мг/дл (5,7 ммоль/л или выше).

● Холестерин ЛПВП: Нормальный уровень ЛПВП натощак составляет от 40 до 60 мг/дл. Оптимально он должен находиться в диапазоне от 50 до 80 мг/дл. Уровень ЛПВП ниже 40 мг/дл может вызывать проблемы и служить признаком либо дислипидемии, либо метаболического синдрома.

● Соотношение триглицеридов к ЛПВП: Нормальный диапазон составляет от 1,0 +/– 0,5; умеренная резистентность к инсулину – 2–3; тяжелая резистентность к инсулину – более 4.

● HgbA1C: Нормальный диапазон составляет менее 5,6 % (<37 ммоль/моль); преддиабет – 5,7–6,0 % (>39 ммоль/моль); сахарный диабет – выше 6,4 % (>46 ммоль/моль).

● Индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR): Нормальный уровень – 0,5–1,5; умеренная резистентность к инсулину – 1,5–2,5; тяжелая резистентность к инсулину – выше 3,0.

● Процентное содержание жира в организме: Норма находится в диапазоне 5–20 % для мужчин и 10–25 % для женщин. Все, что превышает 20–25 %, является избыточным количеством жира для мужчин и женщин соответственно.

● Соотношение обхвата талии и бедер: Оптимальное соотношение для женщин составляет <0,80, а для мужчин <0,95. Средний риск лежит в диапазоне 0,81–0,85 для женщин и 0,96–1,0 для мужчин. Высокий риск для женщин составляет >0,86, а для мужчин >1,0. Обхват талии более 40 дюймов (101,6 см) (мужчины) или 35 дюймов (90 см) (женщины) составляет проблему и способствует нарушению обмена веществ.

Диагноз «метаболический синдром» ставят в том случае, если присутствуют три фактора из следующих пяти: повышены артериальное давление, уровень сахара в крови, обхват талии, уровень триглицеридов и снижен уровень холестерина ЛПВП. Однако для оптимальной толерантности к глюкозе и здорового обмена веществ не должно быть ни одного из этих факторов. Другие перечисленные биомаркеры тоже помогают установить, насколько вы превысили свой личный порог накопления жира.