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3 Pathogenese

Die entmarkte Plaque ist das Hauptcharakteristikum der MS (Frohman et al. 2006b). Innerhalb der Plaques kommt es zu einer Zerstörung des Myelins und/oder der Oligodendrozyten bei relativer Erhaltung der Axone und der Ausbildung von Narbengewebe (Lassmann 1998). Sie sind begleitet von einer Entzündungsreaktion. Das entzündliche Infiltrat setzt sich hauptsächlich aus Lymphozyten und Makrophagen zusammen, die überwiegend perivaskulär liegen. Die Zusammensetzung des entzündlichen Infiltrats ist vom Stadium der Demyelinisierungsaktivität abhängig. Plaques bei akuter und früher MS weisen eine ausgedehnte Remyelinisierung auf (»shadow plaques«), während das Remyelinisierungspotenzial bei chronischen MS-Plaques weitaus geringer ist (Chang et al. 2002). In MS-Läsionen finden sich ganz unterschiedliche Veränderungen hinsichtlich der Myelin- und Oligodendrozytenschädigung (Patrikios et al. 2006).

Bei Patienten mit schubförmiger MS finden sich vornehmlich fokale entmarkende Läsionen in der weißen Substanz. Im Gegensatz dazu findet sich bei primär und sekundär chronischen Verlaufsformen eine diffuse Schädigung der »normal appearing white matter« und eine kortikale Demyelinisierung (Kutzelnigg et al. 2007). Die Affektion der grauen Substanz gewinnt zunehmend Bedeutung in der Einschätzung der Progressionsdynamik sowie der kortikal bedingten Pathologie bei MS-Patienten (Miller et al. 2005a und b). Dabei finden sich bei den chronischen Formen eine starke mikrogliale Aktivierung und diffuse axonale Schädigungen mit Beteiligung des gesamten Gehirns. In chronischen Verlaufsformen der MS finden sich Hinweise auf ektopes lymphoides Gewebe (B-Zell-Follikel) in den Meningen (Serafini et al. 2004).

Die unterschiedlichen histopathologischen Befunde lassen sich mit einem einheitlichen Pathomechanismus nur schwer erklären. Es wird derzeit angenommen, dass verschiedene immunologische und möglicherweise toxische Mechanismen für die unterschiedlichen histologischen Muster und Stadien der Erkrankung verantwortlich sind (Barnett und Prineas 2004; Trebst et al. 2006).

Die frühen Symptome der MS sind vermutlich das Resultat axonaler Demyelinisierungen, die zur Verlangsamung oder Blockade der Nervenleitung führen. Die Remission wird dem Rückgang des entzündlichen Ödems zugesprochen sowie einer partiellen Remyelinisierung. Weiterhin gibt es eine Reihe von Molekülen (z. B. Zytokine, NO, pH), die die axonale Funktion stören können (Friese et al. 2014). Die Wiederherstellung der Nervenfunktion könnte auch durch die Neuverteilung von Natriumkanälen in den Segmenten der Demyelinisierung mitbedingt sein (Waxman 2008). Wiederholte Schübe führen dann zur irreversiblen Axonenschädigung, zu Gliosenarben und zum Verbrauch von Oligodendrozytenvorläuferzellen. Sie sind verantwortlich für die Progression der neurologischen Symptomatik. Interessanterweise bestätigen jüngst Studien die bereits in den Erstbeschreibungen der Erkrankung nachgewiesenen axonalen Schäden, die auch schon in sehr frühen Phasen der MS nachzuweisen sind (Trapp et al. 1998; Kuhlmann et al. 2002) und die mit dem Ausmaß der Entzündung in jedem Stadium der Erkrankung korrelieren (Frischer et al. 2009).

3.1 Immunologische Grundlagen des Zentralen Nervensystems

Lange Zeit wurde das ZNS als immunprivilegiertes Organ betrachtet, eine Ansicht, die in den zurückliegenden Jahren immer stärker hinterfragt wurde (Cserr et al. 1992; Negi und Das 2018). Das ZNS enthält ein Reservoir verschiedener Zellen, die nach entsprechender Stimulation spezifische Moleküle exprimieren, die eine Interaktion mit immunkompetenten Zellen ermöglichen bzw. zu einer Freisetzung von Zytokinen oder chemotaktischen Zytokinen, sog. Chemokinen, führen ( Abb. 3.1). Eine Schädigung des ZNS-Gewebes induziert die Aktivierung residenter Immunzellen (Mikroglia und Astrozyten ) im ZNS, mit konsekutiver Aufregulation sog. MHC (Major Histocompatibility Complex)-Moleküle (beim Menschen auch HLA-Moleküle genannt), die für die Antigenpräsentation wichtig sind sowie zugehörige kostimulatorische Moleküle ( Abb. 3.3). Darüber hinaus

Abb. 3.1: Das zentrale Nervensystem beinhaltet zahlreiche zelluläre Komponenten, die ein lokales Immunmilieu formen. Unter verschiedenen Umständen können alle aufgezeigten Zellpopulationen MHC-Moleküle exprimieren, somit Antigene präsentieren und eine Immunantwort induzieren. Perivaskulär lokalisierte Makrophagen (exprimieren auch kostimulatorische Moleküle wie B7-1 und B7-2) (© Heike Blum).

führt eine Gewebeschädigung zur Freisetzung von Botenstoffen mit nachfolgender Rekrutierung immunkompetenter Zellen aus dem Blut in das ZNS. Mikrogliazellen sind somit wichtig für die Entstehung und Erhaltung eines entzündlichen Milieus im ZNS. Die rekrutierten, invadierenden Zellen sind Lymphozyten, Monozyten und dendritische Zellen, letztere spielen gerade bei der Reaktivierung invadierender T-Zellen eine entscheidende Rolle (Hemmer et al. 2005; Greter et al. 2005; Abb. 3.4). Die Invasion mononukleärer Entzündungszellen aus der Peripherie, also aus dem Blutstrom, wird begleitet von einer zunehmenden Durchlässigkeit der Blut-Hirn-Schranke , was einerseits den Einstrom zellulärer Komponenten in das ZNS erleichtert und andererseits auch den Übertritt größerer Moleküle aus dem Blut in das ZNS-Gewebe hinein ermöglicht. Der Wirkmechanismus von Natalizumab beruht in der Blockade des Übertritts von CD4⁺-T-Zellen ( Abb. 5.1: Natalizumab).

Durch die Entzündung kommt es im ZNS zur Freisetzung von Antigenen im Bereich der Läsion, die aus dem ZNS hinaus passiv oder über phagozytotische Zellen aktiv in drainierende Lymphknoten transportiert werden. In den lymphatischen Organen kommt es hingegen zur Aktivierung von T-Zellen, die dann eine immungerichtete Antwort gegen diese Antigene initiieren oder perpetuieren ( Abb. 3.3).

Im Lymphknoten werden ebenfalls B-Zell-Antworten initiiert. Unklar bleibt gegenwärtig, ob die terminale Differenzierung von T- und B-Lymphozyten im Gehirn oder in lymphatischen Organen stattfindet (Uccelli et al. 2005).

3.2 Tiermodelle – die experimentelle autoimmune (allergische) Enzephalomyelitis

Viele Hypothesen zur Pathogenese und Therapie der MS entstammen Tiermodellen (Wekerle et al. 1994). Von besonderer Relevanz für die MS sind die Befunde bei der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE) (Gold et al. 2006). Dabei existieren unterschiedliche Modelle. Durch die Immunisierung mit verschiedenen Myelin-Antigenen (z. B. basisches Myelinprotein, MBP; Proteolipid-Protein, PLP; Myelin Oligodendrozyten-Glykoprotein, MOG) zusammen mit Adjuvans (in der Regel abgetötetes mykobakterielles Extrakt vermischt mit Mineralöl [komplettes Freund’s Adjuvans] oder CpG DNS) kann in unterschiedlichen Tierspezies (Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Rhesusaffen, Marmosets) eine akut oder chronisch verlaufende (Enzephalo-)Myelitis induziert werden. Neben diesen Verfahren gibt es auch Verfahren mit passivem Transfer von T-Zellen, Mischformen und Versuche mit transgenen Tieren. Durch das Adjuvans kommt es zu einer starken phagozytischen Aktivität und Antigenpräsentation, die wiederum zu einer Aktivierung von CD4⁺-T-Zellen führt. Die histopathologischen Veränderungen im ZNS der erkrankten Tiere ähneln in vielen Aspekten der MS. Das gilt vor allem für die mit dem Myelin-Bestandteil MOG in Makaken und Ratten aktiv induzierte EAE (Genain et al. 1995; Weissert et al. 1998). Neben einer Entzündung und Entmarkung weisen die Tiere auch einen Axonverlust auf (Kornek et al. 2000). Es findet sich eine kombinierte T-Zell- und antikörpervermittelte Pathogenese mit MS-typischen Läsionen, die sehr mit bestimmten pathologischen Charakteristika der MS übereinstimmt (Lucchinetti et al. 2000). Neben bestimmten mit MOG immunisierten Rattenstämmen (Storch et al. 1998) entwickeln auch Mäuse, die einen transgenen T-Zellrezeptor für MOG haben, eine Neuritis des Nervus opticus (Bettelli et al. 2006). Weiterhin wurde aus einer Kombination aus antigenspezifischen B- und T-Zellen eine Maus generiert, die viele Aspekte der Neuromyelitis optica reproduziert (Krishnamoorthy et al. 2006; Bettelli et al. 2006). Ein »spontanes« Modell spiegelt sogar den schubförmigen Verlauf der MS in SJL-Mäusen wider (Pöllinger et al. 2009).

Bestimmte Formen der EAE können auch allein durch den Transfer autoreaktiver myelinspezifischer T-Zellen von einem erkrankten auf ein gesundes Tier passiv übertragen werden. Diese Zellen sind vom CD4⁺-T_H-Zelltyp (T_H = T-Helferzelle) und haben in aller Regel einen T_H1-Phänotyp, der durch das Vorhandensein proinflammatorischer Zytokine wie Interferon (IFN)-γ oder Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-α/β gekennzeichnet ist. Es gibt auch demyelinisierende Erkrankungen im Tier, die durch Viren hervorgerufen werden (»canine-distemper«-Virus oder Theiler-Virus). Obwohl alle Tiermodelle sich als äußerst wertvoll zur Untersuchung einzelner Mechanismen der ZNS-Entzündung oder gar der Neurodegeneration erwiesen haben und auch zweifelsfrei einen wichtigen Bestandteil der Entwicklung neuer Therapiestrategien der MS darstellen, ist auch klar, dass keines der genannten Modelle die MS-Erkrankung in all ihren Facetten widerspiegeln kann. Dies wird insbesondere klar, wenn man sich die zum Teil äußerst diskrepanten Ergebnisse von Therapiestudien im Tiermodell und bei MS-Patienten vor Augen hält. Zunehmend rücken die B-Zellen und die CD8⁺-T-Zellen in den Fokus der Untersuchungen; sie wurden bislang in den EAE-Modellen nicht ausreichend berücksichtigt (Lassmann und Brandl 2017). Weiterhin müssen mögliche toxische und degenerative Aspekte der MS besser im Tiermodell abgebildet werden. Ergebnisse im Tiermodell sind häufig ermutigend, eine Übertragbarkeit auf den Menschen ist jedoch leider nicht einfach möglich (Hohlfeld und Wiendl 2001; Lassmann und Brandl 2017).

3.3 Histopathologie

Die pathologischen Charakteristika der MS sind:

1. Entzündliche Infiltrate bestehend aus T-Zellen, B-Lymphozyten, Plasmazellen und Makrophagen/Mikroglia ( Abb. 3.2)

2. Demyelinisierung mit Verlust an Oligodendrozyten, insbesondere im Stadium chronischer Erkrankung und bei unterschiedlichem Ausmaß an Remyelinisierung

3. Axonaler Verlust

4. Gliose mit Proliferation von Astrozyten und intensiver Vernarbung (Brück und Stadelmann 2005).

Ausführliche neuropathologische Untersuchungen in den zurückliegenden Jahren haben zu verschiedenen Klassifikationsvorschlägen geführt (Bö et al. 2006; Lucchinetti et al. 2000; De Groot et al. 2001). Die unterschiedlichen Einteilungen beruhten auf der Zelldichte in den Läsionen (aktiv vs. inaktiv), der Demyelinisierungsaktivität sowie der Kombination dieser beiden Parameter. Auffallend

Abb. 3.2: Pathologie der MS: oben links: makroskopische Ansicht des Autopsates. Die Pfeile zeigen bereits makroskopisch sichtbares MS-Plaques in der weißen Substanz; oben rechts: histopathologischer Nachweis lymphozytärer Infiltrate im ZNS; insbesondere im Bereich der Gefäße perivaskulär (HE-Färbung; unten links: die Luxol-blue-fast-Färbung (LFB) demarkieret die Grenze der Demyelinisierung eines MS-Plaques (weißlich) zum angrenzenden gesunden Gewebe (grünlich-bläulich angefärbte Myelinscheiden); unten rechts: Nachweis axonaler Schädigung im MS-Gewebe; im Verlauf der Axone zeigen sich verschiedentlich Ballonierungen und Schwellungen als Zeichen der Schädigung (Silberfärbung).

ist, dass die Multiple Sklerose auch pathologisch außergewöhnlich heterogen erscheint. Die bislang vorgeschlagenen Klassifikationen wurden nur selten und inkonsequent eingesetzt. Die Identifizierung von vier verschiedenen immunpathologischen Subtypen von MS-Läsionen durch Lucchinetti et al. hat eine kontroverse Diskussion über die Pathogenese der Erkrankung ausgelöst (Lucchinetti et al. 2000). Dabei ging es insbesondere um die Frage, ob ein Patient während der gesamten Erkrankung Läsionen eines pathologischen Subtyps hat oder ob die pathologischen Muster eher den unterschiedlichen Zeitpunkten des Erkrankungsverlaufs zuzuordnen sind. Neuere kleine serielle Untersuchungen konnten zeigen, dass das immunpathologische Muster bei den meisten Patienten im Verlauf erhalten blieb, sodass eine pathogenetische Heterogenität postuliert wird (Metz et al. 2014), eine Annahme, die durch andere Fallserien gestützt wird (König et al. 2008). Auch der Zeitpunkt der Biopsie ist offenbar relevant, da es vor allem im frühen, schubförmig verlaufenden Stadium aktive demyelinisierende Läsionen gibt (Frischer et al. 2015).

2017 wurde eine neue Konsensusklassifikation vorgeschlagen, die eine Einteilung der Läsionen in aktiv, gemischt aktiv/inaktiv sowie inaktiv in Abhängigkeit der Präsenz und Verteilung der Makrophagen vorsieht (Kuhlmann et al. 2017). Aktive Läsionen sind dabei solche, die vor allem bei Patienten mit einem schubförmigen Verlauf oder frühen sekundär chronisch progredienten Verlauf angetroffen werden und im Lauf der Erkrankung abnehmen. Sie sind durch Zellreichtum, Myelinverlust und eine dichte Infiltration von z. T. schaumigen Monozyten bzw. Mikrogliazellen charakterisiert. T-Zellen kommen perivaskulär und diffus in den Läsionen vor, sind jedoch weniger häufig als Makrophagen. Astrozyten zeigen eine erhöhte Expression an GFAP (saures Gliafaserprotein). Innerhalb dieser aktiven Läsionen lassen sich Läsionen identifizieren, in denen noch Demyelinisierungsprozesse ablaufen, indem Abfallprodukte des Myelinabbaus im Zytoplasma der Makrophagen nachgewiesen werden. Bei diesen postdemyelinisierenden Läsionen findet sich nur noch unspezifischer Detritus in den Fresszellen. Die demyelinisierenden Läsionen können in Abhängigkeit davon, ob sich die Proteine MOG, CNP, MAG noch anfärben lassen, in früh oder späte demyelinisierende Läsionen eingeteilt werden.

Gemischt aktiv-inaktive Läsionen sind demyelinisiert, haben zentral eine zellarme Zone und sind von einem Band aktivierter Mikroglia/Makrophagen am Rand umgeben. Es besteht eine moderate T-Zellinfiltration perivaskulär und diffus in der Läsion. Diese Art von Läsionen wird nur selten im Frühstadium einer MS gefunden, ist allerdings zunehmend bei Patienten mit einer Erkrankungsdauer von mehr als zehn Jahren nachweisbar. Abhängig davon, ob Myelinabbauprodukte nachgewiesen werden, lassen sich diese Läsionen in demyelinisierend und postdemyelinisierend unterteilen.

Als inaktiv werden scharf begrenzte, zellarme Läsionen bezeichnet, bei denen fast keine reifen Oligodendrozyten sowie nur wenige Mikroglia und T-Zellen nachzuweisen sind. Es kann ein deutlicher Axonverlust bestehen. Astrozyten bilden eine gliotische Narbe aus.

Hinweise auf eine Remyelinisierung können in allen Läsionstypen gefunden werden, allerdings ist das Ausmaß insbesondere bei Patienten mit einem progredienten Verlauf gering. Die Remyelinisierung in Form sog. »Shadow-Plaques« wird immer wieder gefunden. Prämyelinisierende Oligodendrozyten konnten im großen Ausmaß in chronischen MS-Läsionen gefunden werden (Chang et al. 2002). Es besteht aber eine erhebliche Diskrepanz zwischen dem Ausmaß der Remyelinisierung und der Anzahl gefundener Oligodendrozyten, was darauf hindeutet, dass es offensichtlich hemmende Moleküle in der Läsion gibt, die eine suffiziente Remyelinisierung inhibieren. Das Ausmaß der Remyelinisierung ist variabel (Patrikios et al. 2006).

Zu einem gewissen Umdenken im Gesamtverständnis der Krankheit MS haben die Befunde hinsichtlich des Ausmaßes axonaler Schädigung in der MS-Läsion geführt. Arbeiten in den späten 90er Jahren zeigten, dass in aktiven Läsionen über 11.000 Axone pro mm³, in chronisch aktiven Läsionen noch immer über 3.000 Axone pro mm³ durchtrennt sein können, wohingegen in der unauffälligen weißen Substanz lediglich 17 Axone pro mm³ durchschnitten sind (Trapp et al. 1998). Wiederholt konnte nachgewiesen werden, dass gerade frühe entzündliche Läsionen den größten axonalen Schaden zeigen (Kuhlmann et al. 2002; Bitsch et al. 2000; Pfeifenbring et al. 2015). Dies ist von besonderer Bedeutung, da der axonale Schaden als pathomorphologisches Korrelat für eine bleibende klinische Behinderung betrachtet wird. Nach gegenwärtigem Verständnis geht man davon aus, dass unmittelbar nach der Demyelinisierung ein massiver, akuter axonaler Schaden eintritt. Darüber hinaus findet sich eine langsame axonale Destruktion auch in inaktiven demyelinisierenden Läsionen. Beachtenswert ist, dass sich in remyelinisierten Shadow-Plaques kein axonaler Schaden zeigt, sodass Remyelinisierung als eine das Axon schützende Strategie betrachtet werden kann.

Neben der Schädigung in klassischer Lokalisation, der weißen Substanz, zeigen Untersuchungen, dass auch in der normal erscheinenden weißen Substanz und dem Kortex pathomorphologische Veränderungen bei MS-Patienten gefunden werden können. Die diffuse Schädigung der normal erscheinenden weißen Substanz und die kortikale Demyelinisierung konnten als Charakteristika bei PPMS und SPMS detektiert werden, wobei die diffuse axonale Schädigung und deutliche Mikrogliaaktivierung in beiden dieser Areale gefunden werden konnte (Kutzelnigg et al. 2005). Eine kortikale Demyelinisierung konnte auch im zerebellären Kortex bei MS-Patienten nachgewiesen werden. Sie kann äußerst ausgedehnt sein und könnte somit als potenzielles Substrat zerebellärer Dysfunktion bei MS-Patienten gewertet werden (Kutzelnigg et al. 2007). Die kortikale Remyelinisierung verläuft ebenfalls heterogen (Strijbis et al. 2017).

3.4 Immunologie

Die MS wird zu den Autoimmunerkrankungen gezählt. Dabei nimmt man an, dass es durch Aufhebung der immunologischen Toleranz zu einer Immunantwort gegen körpereigene Strukturen kommt, die im Verlauf zur Gewebspathologie führt (Dendrou et al. 2015). Wie es zur Auslösung der Immunantwort gegen »Selbst-Proteine« kommt, ist bisher nicht geklärt. Als Hypothesen werden die vermehrte Synthese von sogenannten »Neo-Epitopen«, molekulare Mimikry zwischen »Selbst-Proteinen« und »Fremd-Proteinen«, wie viralen Proteinen, Adjuvantien, Immundefizienzsyndrome und chronische Entzündungsprozesse diskutiert, wobei die genannten potenziellen Mechanismen sich nicht gegenseitig ausschließen (Kleinschnitz et al. 2007; Sospedra et al. 2005). Immer sollte bedacht werden, dass diese Prozesse auf dem Boden einer genetischen Prädisposition stattfinden, wobei den MHC-Klasse-I- und Klasse-II-Genen eine zentrale Bedeutung in der Regulation der Immunantwort zukommt. Bei der Pathogenese der MS ist sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunantwort von großer Bedeutung. Man nimmt an, dass es durch ein initiales, nicht genau verstandenes Ereignis zum vermehrten Einstrom von CD4⁺- und CD8-T-Lymphozyten, die gegen »Selbst-Antigene« des ZNS, sogenannte Autoantigene, gerichtet sind, in das ZNS kommt (Friese und Fugger 2009; Sospedra et al. 2005; Dendrou et al. 2015). Dabei haben T-Zellen die Fähigkeit der Transmigration durch die Blut-Hirn-Schranke (Engelhardt und Ransohoff 2005). In der Folge der pathologischen Migration werden weitere Immunkaskaden angestoßen, was dann zum Einstrom von Makrophagen, B-Zellen , Antikörpern und weiteren der zuvor genannten Zellen in das ZNS führt. Für die Aufrechterhaltung dieser Prozesse sind verschiedene Überträgersubstanzen wie Interleukine, besonders Interferone und Chemokine, sowie Radikale von Bedeutung (Zamvil und Steinman 2003). Im Verlauf der Immunantwort gegen ZNS-Gewebe kommt es zur Schädigung der Markscheide, der Oligodendrozyten selbst und auch der Axone. Vier Hauptmechanismen stehen dabei offenbar im Vordergrund und tragen mit hoher Wahrscheinlichkeit bei verschiedenen Patienten unterschiedlich zur Pathogenese bei:

a. Durch Autoantikörper und komplementvermittelte Schädigung von Markscheiden und Axonen unter variabler Beteiligung von Makrophagen oder mikroglialen Zellen,

b. Zytotoxische Schädigung durch T-Zellen von Oligodendrozyten und Nervenzellen (CD4⁺-T-Zellen und CD8-T-Zellen)

c. Schädigung der Oligodendrozyten und Neuronen durch lösliche Substanzen einer chronischen Entzündung (z. B. Zytokine, Sauerstoffradikale, Glutamat und Protonen)

d. Primäre Schädigung von Oligodendrozyten oder Neuronen (vermehrte Suszeptibilität unklarer Ursache) mit sekundärer immunologischer Abräumreaktion.

3.4.1 Die Rolle von T-Lymphozyten

Im Gegensatz zu den meisten Organen gibt es im Gehirn und dem Rückenmark fast keine Lymphbahnen; es findet ein Abfluss von Liquor und interstitieller Flüssigkeit vom Gehirnparenchym zu den zervikalen Lymphknoten statt (Laman und Weller 2013). Lösliche ZNS-Antigene und professionelle APZ wie dendritische Zellen, die Myelin oder neuronale Antigene umschließen, können sich vom ZNS zu den zervikalen Lymphknoten (CLN) bewegen (Mohammad et al. 2014). Reife APZs, die Myelin oder neuronale Antigene umschließen, wurden in den zervikalen Lymphknoten von MS-Patienten und EAE-Modellen nachgewiesen (Laman et al. 2013). Diese APZ können ZNS-reaktive CD4⁺- und CD8⁺-T-Lymphozyten effektiv aktivieren. Es konnte gezeigt werden, dass verschiedene Untergruppen regulatorischer T-Zellen die Entwicklung einer EAE hemmen und deren Schwere reduzieren können (Kleinewietfeld und Hafler 2014; Sinha et al. 2014). Mehrere Arbeitsgruppen berichteten, dass die regulatorischen Funktionen von Treg-Subgruppen bei MS-Patienten im Vergleich zu Gesunden eingeschränkt waren (Kleinewietfeld et al. 2014; Sinha et al. 2014). Aktivierte Myelin- oder neuronal-spezifische T-Lymphozyten gelangen in das periphere Blut, um dort die Immunüberwachung auszuüben. ZNS-reaktive CD4⁺- und CD8⁺-T-Lymphozyten, die aus dem peripheren Blut von MS-Patienten gewonnen wurden, wiesen eine höhere Aktivierung als die gesunder Spender auf. Aktivierte autoreaktive T-Lymphozyten können die BHS besser übertreten, da sie vermehrt Mediatoren, wie z. B. Chemokinrezeptoren, Adhäsionsmoleküle, Integrine und Zytokine exprimieren (Goverman 2009; Larochelle et al. 2011). Sobald sie im ZNS sind, können die T-Lymphozyten durch lokale APZ (Makrophagen, Mikroglia und dendritische Zellen oder B-Lymphozyten), die sich in den Läsionen von Menschen und Mäusen finden, reaktiviert werden (Greter et al. 2005; Frohman et al. 2006b; Pierson et al. 2014). Es konnte gezeigt werden, dass diese antigenspezifische Reaktivierung essenziell ist, damit aktivierte autoreaktive T-Lymphozyten Zugang zum ZNS-Parenchym bekommen (Bartholomaus et al. 2009). T_H1, T_H17 und CD8⁺-T-Lymphozyten und Makrophagen, die das ZNS infiltrieren sowie entzündete Mikroglia sezernierende Mediatoren (z. B. entzündliche Zytokine, freie Radikale etc.). Darüber hinaus beeinflussen sich T-Zellen und Mikroglia gegenseitig und tragen so dazu bei, das entzündliche Milieu im ZNS aufrecht zu erhalten. Diese löslichen Mediatoren können die Strukturen von Oligodendrozyten/Myelin und Axon/Neuron schädigen. Außerdem können aktivierte Mikroglia/Makrophagen Oligodendrozyen direkt phagozytieren. Ebenso wurden CD8⁺-T-Lymphozyten in der Nähe von Oligodendrozyten gefunden, die Axone demyelinisierten, indem sie ihre zytolytischen Granula entleeren (Neumann et al. 2002; Wulff et al. 2003; Lassmann 2004; Saikali et al. 2007). Aktivierte T-Zellen haben die Fähigkeit, Oligodendrozyten oder Neuronen zu töten (Jurewicz et al. 1998; Sauer et al. 2013; Zaguia et al. 2013). Zuletzt verursacht dieser Schaden die Freisetzung zusätzlicher ZNS-Antigene, die neuen Wellen ZNS-spezifischer T-Lymphozyten präsentiert werden können. (Legroux et al. 2015)

Abb. 3.3: Die immunologische Synapse: die Aktivierung von T-Lymphozyten erfordert die Erkennung eines Peptids, präsentiert von einer Antigen präsentierenden Zelle (APC) über den Haupthistokomtatibiltätskomplex (MHC) durch den T-Zell-Rezeptor (TCR) sowie die gleichzeitige Interaktion verschiedener kostimulatorischer Moleküle (z. B. CD40-CD40L, B7-CD28): Diese treten spezifisch miteinander in Verbindung. Adhäsionsmoleküle stabilisieren dabei die zelluläre Interaktion. (© Heike Blum).

Relevante Subgruppen bei den CD4⁺-T-Lymphozyten

1. Sog. proinflammatorische T_H1-Lymphozyten, die durch die Freisetzung proinflammatorischer Zytokine, wie beispielsweise TNF-α, IFN-γ oder Interleukin (IL)-2 charakterisiert sind, und als Effektor-T-Zellen in das ZNS eindringen und die lokale Immunkaskade initiieren und perpetuieren.

2. Antiinflammatorische T_H2-Lymphozyten, deren Zytokinmuster durch antiinflammatorische Zytokine, wie beispielsweise IL-4 oder IL-10, charakterisiert ist und einen hemmenden Einfluss auf die Immunantwort ausübt.

3. T_H17-Zellen, charakterisiert durch die Freisetzung von IL-17, eine Subpopulation von T-Zellen, denen eine besondere Bedeutung bei der Krankheitsinitiierung eingeräumt wird.

Abb. 3.4: Aktivierung und Rolle der T-Lymphozyten bei MS und EAE (© Heike Blum).

3.4.2 Die Rolle von B-Lymphozyten

Der Nachweis oligoklonaler Banden im Liquor von MS-Patienten ist ein typischer Befund, der auf eine B-Zell-/Plasmazellaktivierung hinweist. Dennoch wurden B-Zellen im Kontext der Immunpathogenese der MS lange Zeit eher vernachlässigt. Die entzündlichen Infiltrate einer aktiven MS-Läsion enthalten wenige B-Lymphozyten oder Plasmazellen im Verhältnis zu T-Zellen. Bei Patienten mit sekundär chronisch progredienter MS konnten jedoch B-Zell-Follikel in den Meningen gefunden werden (Serafini et al. 2004). Der Nachweis von B-Zellen in der MS-Läsion lässt natürlich spekulieren, ob diese Zellen an der Entzündung durch die Freisetzung myelinspezifischer Autoantikörper partizipieren, allerdings sind bis jetzt in der MS im Gegensatz zu NMOSD keine Antikörper gefunden worden, die diese Theorie stützen. Für deren Existenz spricht jedoch die Wirksamkeit der Plasmaseparation.

Eine weitere möglicherweise zur MS beitragende B-Zell-Funktion neben der Antigenpräsentation und der Antikörperproduktion ist die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen (Bittner et al. 2017). Zusätzlich spielen regulatorische B-Zellen (Bregs) offenbar eine wichtige Rolle bei der Sicherheit und Wirksamkeit von B-Zell-Therapien. Nach Rituximab-Infusion finden sich Bregs mit einer erhöhten CD38- und CD5-Expression, die nach Aktivierung weniger proinflammatorische Zytokine produzieren. Aktuell ist als B-Zell-depletierende Therapie Ocrelizumab zugelassen, Rituximab wird seit langem mit Erfolg off-label eingesetzt, mit Ofatumumab könnte möglicherweise ein weiterer B-Zell-depletierender Antikörper zugelassen werden.

3.4.3 Terminierung der Immunreaktion

Das Immunsystem verfügt über zahlreiche Mechanismen, um die massive Expansion zellulärer und löslicher Mediatoren zu kontrollieren. Sobald das Ziel-Antigen eliminiert wurde, werden die Effektorzellen nicht länger benötigt und es vollzieht sich ein programmierter Zelltod, Apoptose genannt (Gold et al. 1997; Zipp et al. 1999).

Das Überleben von Lymphozyten hängt von der Balance den Zelltod fördernder und hemmender Faktoren ab. Die Apoptose wird von einigen Mitgliedern der intrazellulären Bcl-2-Familie verhindert (Hengartner 2001), wohingegen andere Mechanismen Apoptose induzieren, beispielsweise durch die Interaktion des Zelloberflächenrezeptors Fas mit dem Liganden Fas-Ligand, der zur TNF-Familie gerechnet wird (Krammer 2000). Glucocortikoide können die Apoptose von T-Zellen induzieren, eine Beobachtung mit therapeutischer Implikation für die MS (Gold et al. 2001).

3.4.4 Das andere Gesicht der Entzündung

Die bisherige Ansicht, dass die lokale Entzündungsreaktion im ZNS nur deletäre Elemente in sich birgt, hat sich in den vergangenen Jahren verändert. Neuere Untersuchungen legen nahe, dass Entzündungszellen nicht nur hilfreich für das Gewebe sind, sondern möglicherweise sogar neuroprotektive Effekte mediieren können. So konnte gezeigt werden, dass der sog. brain-derived neurotrophic factor (BDNF), ein neuroprotektives Molekül, in MS-Läsionen von invadierenden T-Lymphozyten exprimiert wird (Kerschensteiner et al. 1999; Stadelmann et al. 2002) (Hohlfeld et al. 2001; Kerschensteiner et al. 2003).

Zusätzlich wird seit einigen Jahren die Bedeutung regulatorischer B- und T-Zellen (Bregs und Tregs) untersucht. Tregs sind wichtig, um die Selbsttoleranz zu erhalten, Autoimmunität zu verhindern und die Immunreaktion auf Stimuli zu begrenzen. Sie sind immunologisch durch die Expression von CD25 und FAxP3 definiert (Fontenot et al. 2003).

Im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass bei der EAE in Phasen der klinischen Stabilität die Zahl der Tregs in den Läsionen zunimmt. Treg-Eliminierung führt folgerichtig zu einer Krankheitsverschlechterung (Duffy et al. 2018). Bei MS-Patienten wurde festgestellt, dass Tregs phänotypisch verändert und funktionell eingeschränkt sind (Haas et al. 2007; Viglietta et al. 2004). Wie Untersuchungen erwiesen, können neben Tregs auch aktivierte B-Zellen Immunreaktionen durch Zytokinproduktion unterdrücken, insbesondere mittels IL-10, aber auch IL-35 oder TGF-β (Lampropoulou et al. 2010; Rosser et al. 2015). Damit ist die Einwanderung von Lymphozyten nicht notwendigerweise ein destruktives Ereignis für das ZNS, sondern kann auch protektive Eigenschaften haben (Zozulya und Wiendl 2008).

3.4.5 Axonale Schädigung und Neurodegeneration

Das Ausmaß an axonalem Verlust in der Pathogenese der MS ist größer als zuvor angenommen und trägt offenbar maßgeblich zur klinischen Progression der Erkrankung bei (Medana und Esiri 2003; Fisniku et al. 2008). Interessanterweise zeigt sich, dass das Ausmaß axonaler Schädigung besonders in den ersten Jahren einer klinisch floriden MS hoch ist (Kuhlmann et al. 2002; Schirmer et al. 2013; Pfeifenbring et al. 2015). Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind derzeit noch nicht vollständig geklärt, doch es scheint ein multifaktorieller Prozess zu sein (Neumann 2003). Neben der Entzündung gibt es Hinweise darauf, dass sowohl die Destruktion von Kalium- und Kalziumkanälen, oder des axonalen Transports, eine mitochondriale Fehlfunktion (Dutta et al. 2006; Campbell et al. 2011; Campbell at al. 2014) als auch oxidativer Stress (Fischer et al. 2012; Haider et al. 2011) eine Rolle spielen.

Eine wesentliche Frage, die es zu beantworten gilt, lautet, ob und wie sich axonale Schädigung und Demyelinisierung bedingen (Irvine und Blakemore 2008). Eine mögliche Erklärung wäre, dass die Myelinhülle Axone vor direkten Attacken des Immunsystems zu schützen vermag und somit die primär stattfindende Demyelinisierung eine sekundäre Schädigung von Axonen bedingt (Rodriguez 2003). Dafür spricht ein gewisser protektiver Effekt durch eine Remyelinisierung (Schultz et al. 2017). Eine alternative Hypothese geht davon aus, dass eine Fehlfunktion der Oligodendrozyten ausreicht, um eine axonale Degeneration zu induzieren (Lappe-Siefke et al. 2003).

3.4.6 Infektiöse Erreger und Multiple Sklerose

Der Zusammenhang zwischen infektiösen Erregern (insbesondere Viren und Bakterien) und der MS ist seit jeher Gegenstand intensiver Diskussion. Eine Reihe indirekter Hinweise suggeriert bis heute den Einfluss eines solchen »Umweltfaktors«: das Vorliegen von Hochrisikogebieten, dokumentierte MS-Epidemien, die Isolierung bestimmter Viren bei MS-Patienten (z. B. Herpes-simplex-Virus, HTLV-1, humaner Herpesvirus Typ 6, Multiple-Sklerose-assoziiertes Retrovirus, MSRV, Epstein-Barr-Virus, EBV), serologische Studien mit dem Nachweis Virus-spezifischer Antikörper oder T-Zellen, der Nachweis viraler Genome im ZNS-Gewebe sowie Virus-Tiermodelle der MS. Allerdings hat sich bis heute keiner der publizierten Erreger als singuläres infektiöses »MS-Agens« identifizieren lassen, eine Tatsache, die sich in der Widersprüchlichkeit des Schrifttums zu Virusisolierungen oder Nachweisen von viralen Genomen im MS-Gewebe widerspiegelt (Übersichtsarbeiten bei Cermelli et al. 2000; Meinl 1999; Gilden 2005). Die überzeugendsten Daten existieren bislang für den Zusammenhang von EBV mit der MS. Nahezu 100 % der MS-Patienten sind seropositiv für EBV, zudem zeigen sich in epidemiologischen Studien klare Hinweise für einen Zusammenhang einer EBV-Infektion mit dem Beginn einer MS (DeLorenze et al. 2006; Levin et al. 2010). Wie sich die EBV-Infektion im Pathomechanismus auswirkt, ist allerdings weiterhin unklar. So werden sowohl molekulare Mimikry als auch eine EBV-induzierte B-Zelltransformation diskutiert (Lang et al. 2002; Tracy et al. 2012). Bewertet man die bekannten epidemiologischen und genetischen Erkenntnisse, so haben virale Agentien oder andere Umweltfaktoren zusammen mit den teilweise bekannten genetischen Komponenten offenbar Einfluss auf die Erkrankungssuszeptibilität bzw. den Erkrankungsausbruch. Dieser Schluss wird durch Daten unterstützt, die zeigen, dass bis zu 25 % der akuten Schübe durch akute virale Infektionen ausgelöst werden (Sibley et al. 1985) oder Virusinfektionen dem Erkrankungsbeginn vorangehen können (z. B. Ascherio et al. 2001). Es bleibt derzeit ungeklärt, ob 1. Viren eine notwendige Voraussetzung für die Initiierung oder Reaktivierung einer MS sind oder ob 2. primär eine Autoimmunreaktion gegen ZNS-Gewebe vorliegt, die potenziell durch virale (Ko-)Infekte moduliert wird.

4 Diagnose

Weder bestimmte klinische Charakteristika noch einzelne diagnostische Tests allein sind ausreichend für die Diagnose einer MS. In den letzten Jahrzehnten sind daher MS-Diagnosekriterien erarbeitet und stetig weiterentwickelt worden, die eine Kombination aus klinischen und paraklinischen Parametern beinhalten. Grundlage ist ein typisches demyelinisierendes Ereignis. Kernkriterium der MS-Diagnose für die schubförmige MS ist der Nachweis einer räumlichen und zeitlichen Dissemination. Nach Revisionen 2005 und 2010 (Polman et al. 2005a, 2011) finden derzeit die aktualisierten Kriterien von 2017 ihre Anwendung (Thompson et al. 2018). Insgesamt wurde die Bedeutung der MRT für die Diagnosestellung in den letzten Jahren zunehmend berücksichtigt und schrittweise die MRT-Kriterien vereinfacht. In den aktuellen Kriterien wurde auch die Bedeutung des Liquors für die Diagnosestellung neu bewertet. In Kombination von Klinik, MRT und Liquor ist nun eine frühere Diagnosestellung möglich, wodurch mehr therapeutische Optionen bestehen.

Neben der schubförmigen MS (RRMS), der primär progredienten MS (PPMS) sowie der sekundär chronisch progredienten MS (SPMS) wird das klinisch isolierte Syndrom als Erstmanifestation der Multiplen Sklerose definiert. Ein klinisch isoliertes Syndrom ist als monophasische klinische Episode MS-typischer Symptome und objektivierbarer Befunde, die jedoch (noch) nicht die Kriterien einer RRMS erfüllen. Explizit wurde auch das sog. Radiologisch isolierte Syndrom (RIS) erwähnt. Dabei handelt es sich um MR-tomografische Befunde mit starken Hinweisen auf eine MS bei Patienten mit fehlenden neurologischen Manifestationen. Kontrovers diskutiert wird weiterhin, ob bei einem Patienten mit typischem MRT-Befund und typischen Liquorbefund auch bei fehlender klinischer Symptomatik die Diagnose MS gestellt werden kann (Aktas et al. 2018).

Fundamental bleibt das Konzept, dass die aktuellen neurologischen Symptome durch »nichts besser als durch das Vorliegen einer MS« erklärt werden können, sodass eine ausreichende Differentialdiagnostik erfolgen muss. Hierzu gehören neben einer ausführlichen Anamnese – einschließlich der speziellen Frage nach anderen Autoimmunerkrankungen (auch bei Familienangehörigen) – laborchemische Untersuchungen inkl. Lumbalpunktion mit Nachweis eines entzündlichen Liquorsyndroms (oligoklonale IgG-Banden im Liquor oder quantitativer Nachweis einer intrathekalen IgG-Synthese). In der klinischen Praxis hat es sich bewährt, zur klinischen, bildgebenden und Liquor-Diagnostik und Differenzialdiagnostik zusätzlich die folgende Labordiagnostik durchführen zu lassen: Blutbild inklusive CRP, BSG, dsDNA-AK, ANA, Vit B12, Folsäure, Borrelienserologie. Ein HIV-Test sollte bei entsprechender Anamnese zusätzlich erfolgen. Spezifische Autoimmunerkrankungen wie SLE, das Sjögren-Syndrom, die Sarkoidose sowie auch der Morbus Behçet sind differenzialdiagnostisch relevante systemische entzündliche Erkrankungen. Einen Vorschlag für das pragmatische Vorgehen zur Diagnosestellung einer MS gibt Abbildung 4.1.

Die revidierten McDonald-Kriterien von 2017 trennen zudem die Erkrankungen aus dem Neuromyelitis optica-Spektrum (NMOSD) weiterhin als eigene Entität von der MS und verweisen explizit auf die aktualisierten NMOSD-Diagnosekriterien (Details Tab. 4.6).

Für die primär progrediente MS (PPMS) wird nach den revidierten McDonald-Kriterien von 2010 und 2017 ein retrospektiv oder prospektiv chronisch progredienter Verlauf von mindestens einem Jahr gefordert. Auch hier wird nicht mehr zwischen symptomatischen und asymptomatischen Läsionen unterschieden. Die MR-tomografischen Kriterien wurden 2016 denen der RRMS angepasst und der Liquorbefund wird nur bei Nicht-Erfüllen der Kriterien ergänzend zur Bewertung genutzt (Filippi et al. 2016; Thompson et al. 2018).

Abb. 4.1: Pragmatisches Vorgehen bei einer MS-Diagnose

4.1 Magnetresonanztomografie

Die Magnetresonanztomografie (MRT) nimmt in Diagnosestellung, Verlaufs- und Prognosebeurteilung sowie als Surrogatmarker für die Therapie inzwischen eine zunehmend wichtigere Rolle ein (Barkhof et al. 2009; Goodin 2006; Miller et al. 2004; Wattjes et al. 2015). T2-gewichtete MRT-Aufnahmen des Gehirns sind bei etwa 95 % der Patienten mit klinisch gesicherter MS sowie bei ca. 85 % der Patienten mit klinisch isoliertem Syndrom pathologisch (Yetkin et al. 1991; Jokubaitis et al. 2015). In der MRT zeichnet sich ein MS-typischer Befund in den Frühstadien durch mehrere, bevorzugt im periventrikulären Marklager anzutreffende Läsionen aus. Früh auftretende T2-Läsionen nach einer Sehnervenentzündung können prognostisch genutzt werden und deuten auf eine stärkere Dynamik der Erkrankung hin (Swanton et al. 2010). Die Läsionen der weißen Substanz korrelieren gut mit den makroskopisch sichtbaren pathologischen Plaques (Ormerod et al. 1987). Pathologische Untersuchungen haben gezeigt, dass Läsionen der grauen Substanz häufig sind, allerdings entziehen sich die meisten dieser Läsionen den herkömmlichen MRT-Techniken (Schmierer et al. 2010). Der Nachweis kortikaler Läsionen kann aber in der Differenzialdiagnose hilfreich sein (Filippi et al. 2016). Grundsätzlich treten Läsionen der weißen Substanz auch bei anderen Erkrankungen auf. Weiterhin gewinnt die Bestimmung der Hirnatrophie für die Beurteilung des Langzeitverlaufs zunehmend an Bedeutung. Allgemeine Übereinstimmung besteht aber trotz der sich stetig verbessernden MRT-Techniken darin, dass kernspintomografische Befunde nicht ausreichend spezifisch sind (Polman et al. 2011; Thompson 2018). Auch wenn validierte MRT-Kriterien die Spezifität einer MS-Diagnose verbessern, ist die isolierte MRT keine Untersuchungsmethode, die definitive Aussagen über die zugrunde liegende Pathologie zulässt. Insbesondere kommt der MRT aber eine besondere Bedeutung in der Differentialdiagnose zu ( Tab. 4.1 und Tab. 4.4).

Die zerebrale MRT ist bei der primär progredienten Verlaufsform der MS weniger häufig pathologisch, was am ehesten als Ausdruck der vorwiegend spinalen Pathologie und/oder eines unterschiedlichen pathologischen Spektrums (eher i. S. einer generalisierten Axonopathie) zu interpretieren ist.

Tab. 4.1: Unterscheidungskriterien MS-bedingter MRT-Veränderungen von vaskulären und altersbezogenen MRT-Pathologika.

Multiple SkleroseIschämie/Alter

Gadolinium aufnehmende Herde findet man in der Frühphase neuer, aktiver Läsionen als Ausdruck einer Störung der Blut-Hirn-Schranke . Die Dauer der Kontrastmittelaufnahme beträgt etwa drei Wochen (Wattjes et al. 2015). Ringförmige Kontrastmittelanreicherungen sowie perifokale Verdrängungszeichen und Masseneffekte können bei akuten Läsionen beobachtet werden. Generell wird die kernspintomografische Feststellung neu aufgetretener aktiver Läsionen als ein sensitiver Indikator für die Einschätzung der Krankheitsaktivität gesehen. Die kernspintomografische Sensitivität ist in etwa zehnmal höher als die klinisch feststellbaren Schübe (Miller 1996). Allerdings ist eine exakte Korrelation kernspintomografischer Befunde mit klinischen Parametern nicht immer gegeben. Die Kernspintomografie sollte in der Regel mit Kontrastmittelgabe bei einer Feldstärke von mind. 1,5 T (besser 3 T) mit einer Schichtdicke von 3 mm für 2D-Sequenzen durchgeführt werden (Rovira et al. 2015). Insgesamt ist die MRT-Bildgebung bei Verdacht auf MS leider außerhalb klinischer Studien wenig standardisiert und kann daher deutlich in der Sensitivität variieren. Es liegen aktuelle Konsensusempfehlungen vor, die in Absprache mit den durchführenden Neuroradiologen möglichst auf einem Gerät mit 3 T Feldstärke umgesetzt werden sollten (Rovira et al. 2015).

Zuletzt wurden die MRT-Kriterien in den revidierten McDonald-Kriterien 2017 (Thompson 2018) überarbeitet ( Tab. 4.2).

Tab. 4.2: MRT-Kriterien der MS (basierend auf Thompson et al. 2018; Rovira et al. 2015; Filippi 2016).

Räumliche Dissemination ^{1 ,2,3}Zeitliche Dissemination ³

¹ Im Gegensatz zu den MAGNIMS-Kriterien 2016 wird nur eine statt drei periventrikläre Läsion gefordert. Bei Patienten mit einem erhöhten vaskulären Risiko wird zu besonderer Vorsicht geraten.

² Läsionen im N. opticus werden aufgrund einer fehlenden Speizifität nicht zum Erlangen der räumlichen Dissemination herangezogen.

³ Es wird nicht zwischen symptomatischer und asymptomatischer Läsion unterschieden

Die MRT-Kriterien zur Diagnose einer MS wurden in der 2017 erfolgten Revision der McDonald-Kriterien weiter gelockert (Thompson 2018) und entsprechen weitgehend den 2016 publizierten MAGNIMS-Kriterien. (Filippi et al. 2016). Jedoch bleibt analog zum klinischen Kernkonzept der MS-Diagnosestellung die Forderung des Nachweises einer Dissemination im Raum und in der Zeit. Die vereinfachten Kriterien für eine räumliche und zeitlicheDissemination sind in Tabelle 4.2 aufgeführt. Im Unterschied zu den MAGNIMS-Kriterien wurden als typische Regionen der N. opticus nicht aufgenommen, da eine zu geringe Spezifität vermutet wurde. Dagegen wurde die Zahl der periventrikulär geforderten Läsionen in den revidierten McDonald-Kriterien im Vergleich zu den MAGNIMS-Kriterien bei einer belassen.

Die Unterscheidung zwischen symptomatischen und asymptomatischen Läsionen wurde analog zu den MAGNIMS-Kriterien verlassen. Somit ist die zeitliche Dissemination erreicht, sobald gleichzeitig eine Kontrastmittel aufnehmende und eine nicht aufnehmende Läsion zu sehen sind. Zusätzlich kann jede neue T2-Läsion, die zu einem beliebigen Zeitpunkt nach einer sog. »Referenz-Aufnahme«, unabhängig vom zeitlichen Abstand der Aufnahmen, für die Erfüllung der MRT-Diagnosekriterien zum Beweis einer Dissemination über die Zeit herangezogen werden. Tabelle 4.3 fasst die McDonald-Kriterien mit den MAGNIMS-Kriterien zusammen.

Läsionen im Rückenmark sind bei der MS häufig, so zeigen 30–40 % der CIS-Patienten asymptomatische Rückenmarksläsionen (Rovira et al. 2015). Dennoch wurde die Durchführung von spinalen MRT sowohl in den MAGNIMS-Kriterien als auch in den revidierten McDonald-Kriterien neu gewertet und nur dann als zielführend angesehen, wenn ein klinischer Hinweis auf eine spinale Läsion besteht, die Kriterien der räumlichen Dissemination mit einer zerebralen MRT noch nicht erfüllt sind, oder ein primär progressiver Verlauf besteht (Filippi et al. 2016). Bei älteren Patienten mit Läsionen in der zerebralen MRT ist die spinale MRT-Aufnahme ein nützliches Differenzial-Diagnostikum zur Abgrenzung gegenüber ischämischen Läsionen.