Фармакология с рецептурой

АПТЕКА

Аптека (греч.– apotheke, лат.– officina) – учреждение, предназначенное для обеспечения лекарствами населения (по рецептам), а также больниц, их подразделений – отделений клиник, амбулаторий и т. п. (по требованиям). Кроме того, аптека производит продажу готовых лекарств, разрешенных к выдаче без рецептов, а также отпускает некоторые предметы ухода за больными, перевязочный материал, минеральные воды и т. п.

Еще в начале XX века аптеки были основным изготовителем лекарств (в прошлом – единственным), но по мере становления и развития синтетической химии и фармацевтической промышленности их роль стала все больше суживаться за счет отпуска готовых лекарственных средств заводского производства. Более разнообразными и совершенными стали заводские лекарственные формы, практически все новые лекарственные препараты, поступающие из научных лабораторий, теперь выпускают в уже готовом к применению виде. Тем не менее было бы большой ошибкой даже в перспективе отказаться от практики изготовления в аптеках лекарств по магистральным прописям, которые позволяют максимально индивидуализировать (по составу лекарства, дозировкам и пр.) лечение больных. Особенно это относится к лечению детей и пожилых людей с разнообразными сочетаниями болезней.

В настоящее время в городах, поселках городского типа существует три вида аптек.

1. Аптеки муниципальные – это общедоступные, открытого типа аптеки, подконтрольные муниципальным органам здравоохранения и в большей или меньшей степени дотируемые из местного бюджета. По размерам оборота, числу обслуживаемых жителей, объему работы по изготовлению лекарственных форм муниципальные аптеки делятся на категории (1-я – наиболее крупные).

Штат аптеки состоит из лиц, имеющих специальное (высшее – провизор или среднее – фармацевт) фармацевтическое образование. Во главе аптеки стоит управляющий, который руководит всей работой аптеки и несет ответственность за доброкачественность и своевременность приготовления и отпуска лекарств. Материально ответственное лицо (обычно – заместитель управляющего) осуществляет закупки, получение всех поступающих в аптеку лекарственных препаратов, правильность их учета и хранения, регистрацию движения, ведение строгой предметно-учетной документации, регистрацию и хранение использованных рецептов по описанным выше формам. Прием рецептов от заказчиков (больных, родственников), их проверку и дальнейшее оформление производит рецептар (как правило, фармацевт с высшим образованием).

Для оказания экстренной лекарственной помощи в ночное время (внезапные острые заболевания, обострение хронических, травмы, отравления и т. п.) приказами органов здравоохранения устанавливаются дежурные аптеки, часы их работы и ответственные лица. Такие аптеки должны иметь надежную телефонную связь с районными медучреждениями, оказывающими неотложную помощь в ночное время, со станциями скорой помощи.

В своей работе аптеки руководствуются Государственной фармакопеей, другими официальными регламентирующими документами, основные из которых были названы выше, приказами местных органов здравоохранения, не противоречащими федеральным.

2. Аптеки коммерческие представляют собой общедоступные предприятия, осуществляющие на основе лицензий отпуск (торговлю) по рецептам лекарственных средств заводского производства с учетом всех требований Приказа Минздрава РФ № 328 от 23.08.1999. Они также свободно торгуют лекарствами, разрешенными к отпуску без рецептов, предметами гигиены и ухода за больными, косметикой. Коммерческие аптеки могут заниматься изготовлением по магистральным прописям простых лекарственных форм, однако пользуются этим правом неохотно. Коммерческие аптеки являются частными предприятиями, и интересы прибыли в их работе часто превалируют над стремлением наилучшим образом удовлетворить потребности населения в лекарствах. Поэтому торговля широким набором готовых препаратов, в том числе новейших, импортных и дорогих, составляет основу их деятельности. Во главе коммерческой аптеки должен стоять дипломированный фармацевт, квалификация которого периодически подтверждается аттестацией.

Коммерческие аптеки широко пропагандируют новые лекарственные средства (часто это старые, но под другими названиями), используя материалы различных выставок, рекламные проспекты фирм и т. п. Однако к собственным рекомендациям работников аптек, касающихся выбора или замены препаратов, следует относиться осторожно, так как эти вопросы находятся вне их компетенции.

3. Аптеки закрытого типа (внутрибольничные) существуют в составе лечебных учреждений и обеспечивают лекарствами и средствами ухода, перевязочным материалом, другими медицинскими предметами больных, находящихся на стационарном лечении в данном учреждении, всю работу его подразделений, амбулаторный прием. Категория аптеки закрытого типа определяется размерами, профильностью и объемом лечебной работы учреждения (отделений больницы, комплекса профильных клиник и т. п.).

Аптеки закрытого типа обеспечивают не только снабжение подразделений готовыми лекарственными средствами заводского производства, но и в полном объеме готовят по заявкам-требованиям отделений или клиник стерильные растворы для местного обезболивания, интенсивной терапии, парентерального питания, солевые плазмозаменители и т. п. В этих аптеках готовят также глазные капли и мази, капли другого назначения, различные лекарственные формы для внутреннего и наружного применения по магистральным прописям, включая настои и отвары, суспензии и эмульсии, порошки сложного состава и т. п. По объему собственно фармацевтической работы аптеки закрытого типа многократно превосходят муниципальные, тем более – коммерческие аптеки. Соответственно и квалификация персонала закрытых аптек значительно выше, более строг контроль (профессиональный, санитарный, бактериологический), учет движения лекарственных веществ, особенно групп «А» и «Б», специального списка, соблюдение правил хранения, ведение документации и т. п.

Типовая благоустроенная аптека с большим объемом работы (закрытого типа, муниципальная) должна включать ряд помещений (подразделений) со строгим функциональным предназначением:

а) приемная (ожидальня) – комната оборудуется витринами с образцами наиболее важных, а также новых лекарственных средств, подборкой аннотаций и рекламных проспектов на новые поступления препаратов и новейшие средства. Здесь же в муниципальных аптеках размещен справочный стол, за которым в определенные часы дежурит фармацевт, предоставляющий справки о наличии того или иного препарата в других аптеках города и прочие сведения, интересующие посетителей аптеки. В приемной же обычно расположен ларек, где производится ручная продажа лекарств (разрешенных к отпуску без рецептов) и различных медицинских товаров;

б) рецептурная – комната, отделенная от приемной стеклянной стеной с одним или несколькими окошками (по числу работающих одновременно рецептаров); в ней производится прием рецептов и выдача готовых лекарств;

в) ассистентская – основное рабочее помещение, где происходит изготовление большинства лекарств по магистральным прописям. Работу выполняют фармацевты-ассистенты, которые полностью отвечают за качество изготовленных лекарств. Работа выполняется за специальными столами, оборудованными вращающимися шкафами для хранения медикаментов текущего расхода, а также необходимым оборудованием в соответствии с тем, какие лекарственные формы здесь готовят (твердые, мягкие или жидкие). Технологическое оборудование существенно прогрессировало и позволяет быстро, точно и с наименьшим риском загрязнения выполнять нужную работу. Рассмотрение его выходит за рамки курса рецептуры. Вся работа ассистентов проверяется рецептаром-контролером, так как цена ошибок может быть слишком большой;

г) стерилизационная – помещение для приготовления стерильных лекарств (для парентерального введения). Соблюдаются все правила асептики. Ассистенты работают в стерильных халатах, масках и специальной обуви. Для уничтожения микрофлоры используются специальные бактерицидные облучатели (потолочные и настенные). Проводится частый бактериологический контроль, в том числе на носительство у персонала и надежность мероприятий по соблюдению асептики. Особенно опасно заражение инъекционных форм стафилококком, вирусами гепатита ВиСи, менее вероятно, ВИЧ. Стерилизационная должна иметь по соседству (смежная комната) отдельное помещение для проведения стерилизации – собственно стерилизационную. Оборудование и методы работы этого подразделения аптеки постоянно совершенствуются;

д) кокторий – помещение для приготовления настоев и отваров, нагревания других форм, если этого требует технология, а также для получения нужных аптеке количеств дистиллированной и бидистиллированной воды;

е) аналитический кабинет (стол) – в нем производятся контрольные анализы по методикам, предусмотренным ГФ Х и ФС, на приготовленные препараты. Особое внимание уделяют инъекционным формам, глазным каплям;

ж) моечная – служит исключительно для мытья посуды и приборов, бывших в употреблении при приготовлении лекарств, и подготовки тары под них. Комната оборудуется моечными машинами и сушильными шкафами;

з) материальная (отделение запасов) – размеры (число помещений) и оборудование должны соответствовать всем правилам безопасного и упорядоченного хранения аптечных запасов лекарственных веществ – наркотических и психотропных разных списков, групп «А» и «Б», в том числе и уже изготовленных аптекой, но не отпущенных заказчику до ее закрытия, прочих медикаментов. Материальная должна иметь надежные запоры и дополнительную (к общей) охранную сигнализацию.

Кроме перечисленных выше основных функциональных помещений аптеки имеют и ряд подсобных комнат, кабинет управляющего, контору для хранения документации, оборудованную сейфами, комнату для дежурного персонала (при ночных дежурствах), комнаты для отдыха и приема пищи ит.п.

Общая фармакология
Часть II

ФАРМАКОКИНЕТИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Общая фармакология – раздел науки и учебной дисциплины, в котором суммированы сведения об общих принципах взаимодействия лекарств с организмом больного. Речь идет именно об общих закономерностях такого взаимодействия, позволяющих понять и гораздо легче усвоить все, что излагается далее в основном разделе курса – частной фармакологии. Знание общей фармакологии исключает необходимость постоянно возвращаться в дальнейшем к разъяснению общих характеристик, терминов и проблем.

В курсе общей фармакологии рассматривается судьба лекарственных веществ в организме от момента их введения разными путями до обезвреживания и выведения – эти вопросы обобщает фармакокинетика. Общие закономерности взаимодействия лекарственных веществ с их мишенями в клетках, органах (виды действия лекарств), принципы дозирования в зависимости от состояния больных, проблемы, возникающие при длительном приеме и комбинировании препаратов и ряд других обозначают как фармакодинамику лекарств.

Образно говоря, если фармакокинетика – то, что «организм делает с лекарством», фармакодинамика – то, что «лекарство делает с организмом».

Фармакокинетика – практически важный раздел фармакологии, получивший развитие за последнюю четверть века. Она описывает, что происходит с конкретным препаратом после его введения тем или иным путем: скорость и полноту всасывания (резорбции), проникновение через биологические барьеры, связывание белками плазмы, распределение и депонирование в тканях, превращение (биотрансформацию) в печени и других органах, пути и темп выведения самого лекарственного вещества и его метаболитов из организма.

Важность понимания фармакокинетики стала очевидной, когда выяснилось, что концентрация лекарственного вещества в крови, от которой прежде всего зависит выраженность лечебного и неблагоприятного воздействия препарата, подвержена значительным колебаниям у разных больных при введении им одинаковых доз. У одних людей она оказывается ниже терапевтической, у других – превосходит терапевтическую, что может вести к многочисленным побочным реакциям.

Проникновение лекарственных веществ через биологические барьеры

На своем пути к месту действия (к «мишени» в клетке) лекарству приходится преодолевать многочисленные барьеры. В зависимости от числа и характера клеточных слоев барьеры имеют разную степень сложности и по-разному проницаемы для лекарственных веществ.

С практической точки зрения наибольший интерес представляют следующие биологические барьеры: слизистые желудка и кишечника, ротовой полости и носоглотки, кожные покровы, гематоэнцефалический (отделяет кровь от внутренней среды мозга), плацентарный (разделяет кровообращение матери и плода), эпителий молочных желез, почечный. Большое влияние на проникновение лекарственного вещества имеет величина рН сред по сторонам барьера.

В конечном счете любой барьер построен из суммы оболочек (мембран) входящих в него клеток, а эти мембраны при некоторых различиях имеют принципиально одинаковое строение. Согласно современным представлениям, основу их составляет двойной слой фосфолипидов, гидрофильные «головки» которых обращены к внешней и внутренней поверхностям мембраны, омываемым водной средой. Гидрофобные углеводородные «хвосты» молекул фосфолипидов направлены в толщу мембраны и формируют практически непроходимый слой для сильно полярных водорастворимых веществ. В липидную основу мембран погружены многочисленные белковые молекулы разных размеров и подвижности, часть из них прочно фиксирована на внешней поверхности мембраны, другие могут перемещаться от одной поверхности к другой (рис. 1). Некоторые пронизывают мембрану насквозь, образуя своего рода «трубки» — каналы со специфической проводимостью для ионов (натрия, калия, кальция, хлора). В невозбужденной клетке входы в такие каналы заперты зарядом, противоположным по знаку заряду проводимого иона. Под влиянием медиаторов, некоторых гормонов, распространяющейся волны деполяризации (нервного импульса, возбуждения мембраны клетки) входы в каналы могут открываться для «своих» ионов. Перемещение ионов идет из среды с большей концентрацией в среду с меньшей. Однако существует и активный перенос против большей концентрации, но он требует затраты энергии, которая черпается за счет гидролиза АТФ.

Рис. 1. Схема строения клеточной мебраны (поперечный срез). Гидрофиль- ные «головки» молекул формируют внешнюю и внутреннюю поверхности; гидрофобные «хвосты» обращены в толщу мембраны и образуют ее липидный слой. Мембрану пронизывают многочисленные белковые каналы разного назначения: одни открываются при подходе волны возбуждения À, и через них устремляются ионы натрия, кальция, вызывая деполяризацию; другие Á представлены специализированными рецепторами – информационное поле «клетки», в результате взаимодействия с которыми медиаторы, гормоны, другие гуморальные регуляторы (каждый – через свой рецептор) открывают канал для входа определенного иона или активируют ферментную систему на внутренней поверхности клетки Â. Эта система включает цепь внутриклеточных реакций, изменяющих обмен и функцию клетки – ответ на поступивший сигнал. В некоторых каналах Ã имеется подвижный белок-переносчик, он связывает метаболит по одну сторону мембраны и отдает его по другую сторону, выполняя роль челнока. Другие каналы имеют специальный фермент – специфическую АТФазу (аденозинтрифосфатазу), выполняющую роль «помпы» Ä. С ее участием осуществляется энергозависимый транспорт определенных ионов и метаболитов.

Существует несколько вариантов прохождения лекарственного вещества через клеточные мембраны, в конечном счете – через биологические барьеры.

Диффузионный транспорт. Липидорастворимые вещества – этиловый спирт, эфир диэтиловый, фторотан, а также некоторые яды (другие спирты, бензол, дихлорэтан, хлороформ, ацетон и др.) легко растворяются в липидной основе мембран и перемещаются внутрь клетки путем диффузии и до тех пор, пока их концентрация по разные стороны мембраны не станет одинаковой. Более того, они могут даже накапливаться в толще мембраны, меняя ее свойства (проницаемость для ионов, проведение нервных импульсов и др.).

Фильтрационный транспорт. В липидном слое мембраны взвешены подвижные молекулы белков, которые формируют временные поры, способные перемещаться в обоих направлениях. Они, в частности, проводят внутрь клетки воду. Через такие поры с током воды могут фильтроваться внутрь клетки некрупные, незаряженные и водорастворимые молекулы типа сахаров. Направление движения и его скорость зависят от разницы концентраций вещества по сторонам мембраны и скорости потока (конвекции) воды.

Небольшое число лекарственных веществ — сильно полярные кислоты и основания, – которые в физиологических границах рН всегда несут высокий заряд, т. е. полностью ионизированы и к тому же липидонерастворимы, не проникают ни через заряженные поры мембран, ни их липидную основу (миорелаксанты, гепарин и др.). Они не всасываются в желудочно-кишечном тракте, не проходят через гематоэнцефалический барьер (лишены центрального действия), плаценту. Только эндотелиальная стенка капилляров с диаметром незаряженных пор порядка 40 нм не служит для них препятствием. Естественно, что подобные вещества должны вводиться инъекционным способом.

Подавляющее число лекарственных веществ — слабые кислоты или основания – лишь отчасти ионизированы при биологических значениях рН. Степень ионизации препаратов зависит от их кислотности или основности (константы диссоциации) и рН. Поскольку ионизированная фракция препарата липидонерастворима и несет заряд, она не проходит через мембраны, но в силу полярности хорошо растворима в воде. Напротив, неионизированная фракция растворима в липидах мембраны и проникает через барьер, разделяющий две среды с разными значениями рН. Наиболее наглядно можно наблюдать на примере барьера, разделяющего полость желудка с резко кислым содержимым (рН порядка 1,0 – 2,0) и кровь со слабощелочной реакцией (рН 7,35 – 7,4).

Лекарственные вещества – слабые кислоты (салицилаты, барбитураты, сульфаниламиды и др.) – в кислой среде желудка будут пребывать преимущественно в липидорастворимой неионизированной форме, а всосавшись в кровь, переходить в ионизированное состояние (по крайней мере оно будет преобладать). Происходит как бы накачка лекарственных веществ – слабых кислот из желудка в кровь. С препаратами – слабыми основаниями все будет происходить наоборот: в кислом желудочном соке такие лекарства (морфин, атропин, теофиллин и др.) в основном ионизированы и плохо всасываются или не всасываются вовсе (рис. 2). Перемещаясь же в кишечник, такие лекарства встречают там слабощелочную среду, частично переходят в неионизированную форму и всасываются. Лишь препараты – предельно слабые кислоты и основания – достаточно безразличны к рН биологических значений, и их всасывание через липидные мембраны желудка и кишечника идет примерно одинаково, поскольку всегда преобладают неионизированные фракции.

Рис. 2. Направление пассивного (сплошная стрелка) транспорта лекарств кислого (а) и основного (б) характера в зависимости от рН среды по сторонам мембраны (на примере слизистой желудка)

Таковы закономерности проникновения лекарственных веществ через мембраны (барьеры), разделяющие две среды с разными значениями рН.

Различия рН, не столь яркие, как в рассмотренном выше примере, всегда имеются, причем среда в тканях обычно несколько кислее, чем плазма крови.

Кроме рассмотренных выше вариантов проникновения есть и другие, имеющие более частный характер. К ним можно отнести так называемый облегченный транспорт некоторых жизненно важных для клеток веществ (глюкоза, аминокислоты и др.). Для них в мембранах имеются каналы со специфическими белками-переносчиками (пермеазы). Эти белки очень избирательно связываются со своими метаболитами и переносят их внутрь клетки, даже если концентрация их там выше, при этом сами остаются в толще мембраны. Еще более редким способом переноса лекарственных веществ через мембраны является активный транспорт.Онотличается от облегченного тем, что белки-переносчики используют энергию, получаемую при гидролизе АТФ, которая необходима для транспорта веществ против их концентрационного или электрохимического градиента. Активным транспортом переносятся через мембраны аминокислоты, азотистые основания (пурины, пиримидины) и лекарственные вещества, являющиеся их производными.

Еще одним способом трансмембранного переноса является пиноцитоз.Суть его состоит в том, что переносимое вещество контактирует с определенным участком поверхности мембраны и этот участок прогибается внутрь, края углубления смыкаются, образуется пузырек с транспортируемым веществом. Он отшнуровывается от внешней поверхности мембраны и переносится внутрь клетки. С помощью пиноцитоза в клетку поступают некоторые белки, полипептидные гормоны. Вероятно, таким же способом внутрь клетки входят липосомы.

Характеристика различных барьеров будет рассмотрена при описании путей введения лекарств в организм. Здесь же необходимо кратко охарактеризовать два барьера, имеющих более общее значение привведениилекарствалюбымпутем.

Стенка капилляров (гистогематический барьер). Представляет собой липидопористую мембрану, разделяющую сравнительно небольшой внутрисосудистый сектор (плазма крови – в среднем порядка 3,5 л за вычетом форменных элементов крови) от интерстициального – межклеточного – сектора жидкости (в среднем порядка 10,5 л), из которого происходит снабжение клеток всем необходимым.

Внутренняя поверхность капилляров выстлана эндотелиальными клетками, плотно прилегающими друг к другу. Однако в местах контактов имеются щели разного диаметра и сложности, сильно отличающиеся в капиллярах разных тканей (наиболее широкие – в печени). Снаружи эндотелиальная стенка одета слоем цементирующего вещества, в состав которого входит мукополисахарид — гиалуроновая кислота. В артериальном (начальном) отделе капилляра давление крови превосходит осмотическое давление интерстициальной жидкости. Именно здесь происходит выход в ткани воды, электролитов и растворенных в плазме веществ (в том числе лекарственных); в венозном отделе капилляра АД резко падает, и осмотическое давление плазмы, обусловленное белками, превосходит таковое в интерстициальном секторе. Здесь поток воды, электролитов и растворенных веществ идет в обратном направлении, т. е. осуществляется всасывание веществ (в том числе лекарственных) и их поступление в венозную кровь.

По сравнению с другими барьерами капиллярная стенка наиболее легко проницаема для лекарств. Липидорастворимые вещества очень быстро диффундируют через мембрану, водорастворимые и ионы – через поры (их общая площадь оценивается в 0,2 % поверхности капилляров) и цементирующее вещество. Через поры проходят вещества с молекулами не крупнее молекулы полисахарида инулина (мол. масса 5000 – 6000). Поэтому в качестве плазмозаменителей используют растворы веществ с большей молекулярной массой (полисахариды, белки и др.). В условиях патологии (гипоксия, воспаление, радиационные поражения и пр.) и под влиянием некоторых ферментов (гиалуронидаза, расщепляющая цементирующую гиалуроновую кислоту) происходит деструкция цементирующего слоя и расхождение эндотелиальных клеток. В этом случае проницаемость капилляров для лекарственных и эндогенных веществ, в том числе крупномолекулярных, резко возрастает.

Таким образом, капиллярные стенки являются основным и легко проходимым барьером на путях распределения лекарств после резорбции, а также при всасывании препаратов из мышцы, подкожной клетчатки. Почти столь же проницаем гематоальвеолярный барьер для лекарств, вводимых в форме тонких аэрозолей.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Этот барьер относится к числу сложнейших в анатомическом и функциональном отношениях. Его проницаемость для лекарств определяет степень их центрального действия и потому представляет особый интерес для фармакологии. Собственно ГЭБ – барьер между кровью и интерстициальной жидкостью мозга – пространство очень малого объема. ГЭБ представлен капиллярной стенкой, диффузным основным веществом (мукополисахариды, гликопептиды) и выстилающими ее снаружи клетками и отростками нейроглии – опорной ткани мозга.

В целом ГЭБ ведет себя как типичная липидная мембрана, непроходимая для ионизированных молекул. Даже нейромедиаторы самого мозга (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, ГАМК) не проходят через ГЭБ. При выраженном кислородном голодании, травматическом шоке, черепно-мозговых травмах, воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ для лекарств вообще и тех, что обычно трудно проникают в мозг (например, многих антибиотиков), заметновозрастает.

В ЦНС различают еще два барьера: вещество мозга – спинномозговая жидкость (СМЖ) и СМЖ – кровь. Поэтому субарахноидальное (прямо в СМЖ) введение антибиотиков, не проникающих через ГЭБ, преследует основную цель – воздействовать на инфекцию, гнездящуюся в оболочках, а не ввеществемозга.