Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний

Резюме

Таким образом при системной дезорганизации соединительной ткани генерируемые из ECM внеклеточные DAMPs являются автономными триггерами воспалительного процесса благодаря прямому взаимодействию со специфическими PRRs. Они способны усиливать и пролонгировать воспалительные реакции, вызванные патогенами. На более поздних стадиях, в зависимости от патологии и задействованного сигнального пути, DAMPs могут действовать для поддержания или уменьшения воспалительной реакции. При этом DAMPs косвенно влияют на врожденный иммунный ответ, модулируя выработку или активность других стерильных стимулов, таких как трансформирующий фактор роста – TGF-β и интерлейкин1β – IL-1β.

SLRP, несмотря на их структурное и функциональное сходство, модулируют врожденные иммунные и воспалительные реакции специфичным для молекул образом. Хотя определенные рецепторы, медиаторы и сигнальные пути, такие как TLR, TGFβ и NF-κB перекрываются одним или несколькими SLRP, очевидно, что SLRP также селективно взаимодействуют с рецепторами, корецепторами, молекулами-адаптерами и медиаторами для достижения соответствующей клеточной реакции. Кроме этого, один и тот же SLRP может запускать молекулярные пути, вызывающие высвобождение провоспалительных цитокинов или, напротив, ингибирующие их высвобождение. Это достигается либо стимулированием, либо подавлением провоспалительных сигнальных механизмов.

Среди 18 различных генных продуктов, принадлежащих к семейству SLRP, лучше всего охарактеризованы сигнальные механизмы и функциональная значимость бигликана, декорина, люмикана и фибромодулина. Хотя все четыре SLRP в их растворимой форме действуют как сигнальные молекулы, регулирующие воспаление, многие сигнальные пути до сих пор до конца не изучены [92].

В настоящее время подробно описан широкий спектр DAMPs, способствующих множеству разнообразных биологических процессов, включающих поддержание тканевого гомеостаза и регенерацию, либо развитие патологических процессов, таких как хроническое воспаление и фиброгенез [6,71].

Генерируемые из ECM DAMPs, в основном, являются фрагментами ECM, которые появляются в процессах дезорганизации и повреждения тканей и взаимодействуют с PRR, инициируя провоспалительный ответ. В дополнение к этому способу генерации, полученные из ECM DAMPs также могут быть синтезированы de novo активированными макрофагами и резидентными клетками для связывания PRR и поддержания их провоспалительного статуса. Из всех известных TLR. Наиболее реактогенными в отношении DAMPs матриксного происхождения являются TLR2 и TLR4.

Гиалуроновая кислота (ГК), несульфатированный ГАГ без белковой сердцевины, также способны регулировать врожденный иммунный ответ через TLRs посредством различных механизмов, которые зависят от ее молекулярной массы.

Другими мощными активаторами TLR4 являются эндогенные растворимые гликопротеины ECM, такие как тенасцин-C, фибриногена и фибронектин [44,78].

Также было показано, что неколлагеновый матриксный белок матрилин-2, высвобождающийся при повреждении аксонов, подает сигнал через TLR4 в центральную нервную систему.

Имеются доказательства того, что многие из тех же DAMPs, полученных из ECM, которые связываются с PRRs и активируют провоспалительный ответ, также способны связываться с PRRs, способствуя противовоспалительному ответу [7,79]. Так интактный версикан связывает TLR2 и дифференцирует дендритные клетки в противовоспалительный /иммуносупрессивный фенотип с повышенной продукцией ИЛ-6 и ИЛ-10 и повышенная экспрессия рецепторов ИЛ-6 и ИЛ-10 на клеточной поверхности этих иммунных клеток [80].

Также важны следующие данные. В отличие от других DAMPs ЕСМ происхождения, которые активируют TLR, вызывая либо про-, либо противовоспалительный ответ, такой компонент ЕСМ как протеогликан-4 (PRG4), также известный как лубрицин, способствует только противовоспалительному ответу. Распространенный в нормальных суставах, PRG4 снижается при наличии воспалительных артропатиях, таких как остеоартрит (ОА) и ревматоидный артрит (РА). Связывание PRG4 с CD44, TLR2 и TLR4 на синовиальных фибробластах подавляет выработку ряда провоспалительных медиаторов, включая цитокины и протеазы, и уменьшает пролиферацию синовиальных клеток [5,43].

Общим механизмом, с помощью которого вышеобозначенные SLRP ингибируют воспаление, является их способность регулировать аутофагию. Эта регуляция, возможно, осуществляется переключением воспаления на аутофагию посредством селективного взаимодействия со специфическими корецепторами TLR4. Поэтому исследования, которые исследуют роль SLRP в опосредовании перекрестных реакций рецепторов для инициирования воспаления или селективной аутофагии, будут представлять большой интерес, поскольку они проливают свет на наше понимание молекулярного патогенеза ИВРЗ.

Помимо своей регуляторной роли во врожденном иммунитете, все четыре SLRP (бигликан, декорин, люмикан, фибромодулин) также имеют значение в формировании адаптивного иммунного ответа. Противоположные эффекты бигликана и люмикана на Th17 клетки еще больше подчеркивают специфическую для молекул роль SLRPs в иммунных реакциях. Многое еще неизвестно о передаче сигналов, опосредованных SLRP, необходимы дальнейшие исследования в этом направлении. Тем не менее, существующие данные демонстрируют сложное взаимодействие между клеточными медиаторами и жесткую регуляцию молекулярных путей, наблюдаемых при передаче сигналов, опосредованных SLRP. Очевидно, что имеющиеся на данный момент времени и будущие результаты исследований в области внеклеточных матриксных DAMPs открывают широкие перспективы разработки средств модуляции стерильного воспаления при ИВРЗ.

Литература

1. Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Д., Рэфф М., Робертс К., Уолтер П. Молекулярная биология клетки: в 3-х томах. Том III, Москва – Ижевск: НИЦ «Регулярная и хаотическая динамика», Институт компьютерных исследований, 2013, с.1806–1831

2. Гомеостаз. Под редакцией академика АМН СССР проф. П. Д. Горизонтова. Москва “Медицина “, 1976, 463 с.

3. Струков А. И., Бегларян А. Г. Патологическая анатомия и патогенез коллагеновых болезней. Медгиз. 1963 г. 323 с.

4. Aguirre A., Blazquez-Prieto J., Amado-Rodriguez L., Lopez-Alonso I., Batalla-Solis E., Gonzalez-Lopez A., Sanchez-Perez M., Mayoral-Garcia C., Gutierrez- Fernandez A., Albaiceta G. M. Matrix metalloproteinase-14 triggers an anti-inflammatory proteolytic cascade in endotoxemia. J. Mol. Med. (Berl), 2017, Vol.95, no.5, pp.487–497.

5. Al-Sharif A., Jamal M., Zhang L. X., Larson K., Schmidt T. A., Jay G. D., Elsaid K. A. Lubricin/proteoglycan 4 binding to CD44 receptor: a mechanism of the suppression of proinflammatory cytokine-induced synoviocyte proliferation by lubricin. Arthritis Rheum., 2015, Vol.67, no.6, pp.1503–513.

6. Anders H. J., Schaefer L. Beyond tissue injury-damage- associated molecular patterns, toll-like receptors, and inflammasomes also drive regeneration and fibrosis. J. Am. Soc. Nephrol., 2014, Vol.25, no7, no.1387–1400.

7. Asimakopoulos F., Hope C., Johnson M. G., Pagenkopf A., Gromek K., Nagel B. Extracellular matrix and the myeloid-in-myeloma compartment: balancing tolerogenic and immunogenic inflammation in the myeloma niche. J. Leukoc. Biol., 2017, Vol.102, no.2, pp.265–275.

8. Babelova A., Moreth K., Tsalastra-Greul W., Zeng-Brouwers J., Eickelberg O., Young M. F., Bruckner P., Pfeilschifter J., Schaefer R. M., Grone H. J. Biglycan, a danger signal that activates the NLRP3 inflammasome via toll-like and P2X receptors. J. Biol. Chem., 2009, Vol. 284, pp.24035–24048.

9. Bianco P., Fisher L. W., Young M. F., Termine J. D., Robey P. G. Expression and localization of the two small proteoglycans biglycan and decorin in developing human skeletal and non- skeletal tissues. J. Histochem. Cytochem., 1990, Vol. 38, pp.1549–1563.

10. Boivin W. A., Shackleford M., Vanden Hoek A., Zhao H., Hackett T. L., Knight D. A., Granville D. J. Granzyme B cleaves decorin, biglycan and soluble betaglycan, releasing active transforming growth factor-beta1. PLoS ONE. 2012,7:e33163.

11. Brink P., Smith R. K., Tverdal A., Dolvik N. I. Changes in synovial fluid biomarker concentrations following arthroscopic surgery in horses with osteochondritis dissecans of the distal intermediate ridge of the tibia. Am. J. Vet. Res., 2015, Vol.76, no.7, pp.599–607.

12. Buraschi S., Neill T., Iozzo R. V. Decorin is a devouring proteoglycan: remodeling of intracellular catabolism via autophagy and mitophagy. Matrix Biology, 2019;75–76, pp.260–270. doi: 10.1016/j.matbio.2017.10.005

13. Buraschi S., Neill T., Owens R. T., Iniguez L. A., Purkins G., Vadigepalli R., Evans B., Schaefer L., Peiper S. C., Wang Z-X., Iozzo R. V. Decorin protein core affects the global gene expression profile of the tumor microenvironment in a triple-negative orthotopic breast carcinoma xenograft model. PLoS One. 2012;7(9, article e45559), doi: 10.1371/journal.pone.0045559

14. Castillo E. F., Zheng H., Van Cabanlong C., Dong F., Luo Y., Yang Y., Liu M., Kao W. W., Yang X. O. Lumican negatively controls the pathogenicity of murine encephalitic TH17 cells. Eur. J. Immunol., 2016, Vol.46, no.12, pp.2852–2861.

15. Chakravarti S., Magnuson T., Lass J. H., Jepsen K. J., LaMantia C., Carroll H. Lumican regulates collagen fibril assembly: skin fragility and corneal opacity in the absence of lumican. J. Cell Biol., 1998, Vol.141, no.5, pp.1277–1286.

16. Chatterjee J., Sanapala S., Cobb O., Bewly A., Goldstain A. K., Xia Ge, Garbow J. R., Holtzman M. J., Gutmann D. H. Asthma reduces glioma formation by T cell decorin-mediated inhibition of microglia. Nature Communications, 2021;12(1): p.7122. doi: 10.1038/s41467–021–27455–6.

17. Chen G. Y., Nunez G. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage. Nat. Rev. Immunol. 2010, Vol.10, pp.826–837.

18. Chen X. D., Fisher L. W., Robey P. G., Young M. F. The small leucine-rich proteoglycan biglycan modulates BMP-4-induced osteoblast differentiation. FASEB J. 2004,18, pp.948–958.

19. Danielson K. G., Baribault H., Holmes D. F., Graham H., Kadler K. E., Iozzo R. V. Targeted disruption of decorin leads to abnormal collagen fibril morphology and skin fragility. The Journal of Cell Biology, 1997, Vol. 136, no.3, pp.729–743.

20. de Kluijver J., Schrumpf J. A., Evertse C. E., Sont J. K., Roughley P. J., Rabe K. F., Hiemstra P. S., Mauad T., Sterk P. J. Bronchial matrix and inflammation respond to inhaled steroids despite ongoing allergen exposure in asthma. Clin. Exp. Allergy, 2005, Vol. 35, pp.1361–1369.

21. Dolhnikoff M., Morin J., Roughley P. J., Ludwig M. S. Expression of lumican in human lungs. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1998, Vol.19, no.4, pp.582–587.

22. Douglas T., Heinemann S., Bierbaum S., Scharnweber D., Worch H. Fibrillogenesis of collagen types I, II, and III with small leucine-rich proteoglycans decorin and biglycan. Biomacromolecules, 2006, no.7, pp.2388–2393.

23. Elefteriou F., Exposito J. Y., Garrone R., Lethias C. Binding of tenascin-X to decorin. FEBS Letters. 2001;495(1–2):44–47. doi: 10.1016/S0014–5793(01)02361–4.

24. Embree M. C., Kilts T. M., Ono M., Inkson C. A., Syed-Picard F., Karsdal M. A., Oldberg A., Bi Y., Young M. F. Biglycan and fibromodulin have essential roles in regulating chondrogenesis and extracellular matrix turnover in temporomandibular joint osteoarthritis. Am. J. Pathol., 2010, Vol.176, no.2, pp.812–826.

25. Frevert C. W., Felgenhauer J., Wygrecka M., Nastase M. V., Schaefer L. Danger-Associated Molecular Patterns Derived From the Extracellular Matrix Provide Temporal Control of Innate Immunity. Journal of Histochemistry & Cytochemistry, 2018, Vol. 66, no.4, pp. 213–227. doi:10.1369/0022155417740880.

26. Frey H., Schroeder N., Manon-Jensen T., Iozzo R. V., Schaefer L. Biological interplay between proteoglycans and their innate immune receptors in inflammation. The FEBS Journal. 2013, Vol.280, no.10, pp.2165–2179.

27. Goetsch K. P., Niesler C. U. The extracellular matrix regulates the effect of decorin and transforming growth factor beta-2 (TGF-β2) on myoblast migration. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2016, Vol.479, no.2, pp.351–357. doi: 10.1016/j.bbrc.2016.09.079.

28. Groeneveld T. W., Oroszlán M., Owens R. T., Faber-Krol M. C., Bakker A. C., Arlaud G. J., McQuillan D. J., Kishore U., Daha M. R., Roos A. Interactions of the extracellular matrix proteoglycans decorin and biglycan with C1q and collectins. Journal of Immunology. 2005, Vol.175, no.7, pp.4715–4723. doi: 10.4049/jimmunol.175.7.4715.

29. Gubbiotti M. A., Vallet S. D., Ricard-Blum S., Iozzo R. V. Decorin interacting network: a comprehensive analysis of decorin-binding partners and their versatile functions. Matrix Biology. 2016;55:7–21. doi: 10.1016/j.matbio.2016.09.009.

30. Happonen K. E., Sjoberg A. P., Morgelin M., Heinegard D., Blom A. M. Complement inhibitor C4b-binding protein interacts directly with small glycoproteins of the extra- cellular matrix. J. Immunol., 2009, Vol.182, no.3, pp.1518–1525.

31. Heeger P. S., Kemper C. Novel roles of complement in T effector cell regulation. Immunobiology, 2012, Vol.217, no.2, pp. 216–224.

32. Hosoya T., Oda G., Nakagawa T., Onishi I., Hosoya T., Ishiguro M., Ishikawa T., Uetake H. Plasma levels of decorin increased in patients during the progression of breast cancer. Journal of Clinical Medicine. 2021;Vol.10, no.23. doi: 10.3390/jcm10235530.

33. Iozzo R. V. Matrix proteoglycans: from molecular design to cellular function. Annual Review of Biochemistry. 1998, Vol.67, no.1, pp. 609–652. doi: 10.1146/annurev.biochem.67.1.609

34. Islam M., Gor J., Perkins S. J., Ishikawa Y., Bachinger H. P., Hohenester E. The concave face of decorin mediates reversible dimerization and collagen binding. The Journal of Biological Chemistry, 2013, Vol.288, no.49, pp.35526–35533. doi: 10.1074/jbc.m113.504530.

35. Jarvelainen H., Sainio A., Wight T. N. Pivotal role for decorin in angiogenesis. Matrix Biology. 2015;43:15–26. doi: 10.1016/j.matbio.2015.01.023

36. Kalamajski S., Bihan D., Bonna A., Rubin K., Farndale R. W. Fibromodulin interacts with collagen cross-linking sites and activates lysyl oxidase. J. Biol. Chem., 2016, Vol.291, no.15, pp.7951–7960.

37. Killick J., Morisse G., Sieger D., Astier A. L. Complement as a regulator of adaptive immunity. Semin Immunopathol. 2018;40(1):37–48.

38. Kinsella M. G., Bressler S. L., Wight T. N. The regulated synthesis of versican, decorin, and biglycan: extracellular matrix proteoglycans that influence cellular phenotype. Critical Reviews in Eukaryotic Gene Expression, 2004, Vol.14, no.3, pp.203–234. doi: 10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.v14.i3.40.

39. Kiripolsky J., Kasperek E. M., Zhu C., Li Q-Z., Wang J., Yu G., Kramer J. M. Immune-intrinsic Myd88 directs the production of antibodies with specificity for extracellular matrix components in primary Sjogren's syndrome. Frontiers in Immunology. 2021, Vol.12, article 692216. doi: 10.3389/fimmu.2021.692216

40. Kiripolsky J., Romano R. A., Kasperek E. M., Yu G., Kramer J. M. Activation of Myd88- dependent TLRs mediates local and systemic inflammation in a mouse model of primary Sjogren's syndrome. Frontiers in Immunology. 2020;10: p.2963.

41. Klemperer P. The concept of collagen diseases. The American Journal of Pathology, 1950; Vol. XXVI, no. 4, pp. 505–519.

42. Köninger J., Giese N. A., Bartel M., Mola F., Berberat P. O., diSebastiano P., Giese T., Buchler M. W., Friess H. The ECM proteoglycan decorin links desmoplasia and inflammation in chronic pancreatitis. Journal of Clinical Pathology, 2006, Vol.59, no.1, pp.21–27. doi: 10.1136/jcp.2004.023135.

43. Kosinska M. K., Ludwig T. E., Liebisch G., Zhang R., Siebert H. C., Wilhelm J., Kaesser U., Dettmeyer R. B., Klein H., Ishaque B., Rickert M., Schmitz G., Schmidt T. A., Steinmeyer J. Articular joint lubricants during osteoar- thritis and rheumatoid arthritis display altered levels and molecular species. PLoS ONE. 2015;10(5):e0125192.

44. Lefebvre J. S., Levesque T., Picard S., Pare G., Gravel A., Flamand L., Borgeat P. Extra domain A of fibronectin primes leukotriene biosynthesis and stimulates neutrophil migration through activation of Toll-like receptor 4. Arthritis Rheum., 2011, Vol.63, no.6, pp.1527–1533.

45. Li C., Ha P., Jiang W., Haveles C. S., Zheng Z., Zou M. Fibromodulin – a new target of osteoarthritis management? Front Pharmacol. 2019;10:1475.

46. Liu J., Zhu S., Zeng L., Li J., Klionsky D. J., Kroemer G., Jiang J., Tang D., Kang R. DCN released from ferroptotic cells ignites AGER-dependent immune responses. Autophagy. 2022, Vol.18, no.9, pp.1–14. doi: 10.1080/15548627.2021.2008692.

47. Lohr K., Sardana H., Lee S., Wu F., Huso D. L., Hamad A. R., Chakravarti S. Extracellular matrix protein lumican regulates inflammation in a mouse model of colitis. Inflamm. Bowel Dis. 2012, Vol.18, no.1, pp.143–151. doi: 10.1002/ibd.21713.

48. Lu Z, Xu S. ERK1/2 MAP kinases in cell survival and apoptosis. IUBMB Life. 2006, Vol.58, no.11, pp.621–631.

49. Matzinger P. Tolerance, Danger, and the Extended Family. Annual Review of Immunology,1994, Vol. 12, pp. 991–1045.

50. Merline R., Moreth K., Beckmann J., Nastase M. V., Zeng-Brouwers J., Tralhao J. G., Lemarchand P., Pfeilschifter J., Schaefer R. M., Iozzo R. V., Schaefer L. Signaling by the matrix proteoglycan decorin controls inflammation and cancer through PDCD4 and MicroRNA-21. Science Signaling, 2011 Nov 15;4(199):ra75. doi: 10.1126/scisignal.2001868.

51. Merline R., Schaefer R. M., Schaefer L. The matricellular functions of small leucine-rich proteoglycans (SLRPs). Journal of Cell Communication and Signaling. 2009;3–4(3):323–335.

52. Mohan R. R., Tovey J. C., Gupta R., Sharma A., Tandon A. Decorin biology, expression, function and therapy in the cornea. Current Molecular Medicine. 2011, Vol.11, no.2, pp.110–128. doi: 10.2174/156652411794859241.

53. Moreth K., Brodbeck R., Babelova A., Gretz N., Spieker T., Zeng-Brouwers J., Pfeilschifter J., Young M. F., Schaefer R. M., Schaefer L. The proteoglycan biglycan regulates expression of the B cell chemoattractant CXCL13 and aggravates murine lupus nephritis. J. Clin. Invest., 2010, Vol.120, no.12, pp.4251–4272.

54. Moreth K., Iozzo R. V., Schaefer L. Small leucine-rich proteoglycans orchestrate receptor crosstalk during inflammation. Cell Cycle, 2012, Vol.11, no.11, pp.2084–2091. doi: 10.4161/cc.20316.

55. Mozes M. M., Bottinger E. P., Jacot T. A., Kopp J. B. Renal expression of fibrotic matrix proteins and of transforming growth factor-beta (TGF-beta) isoforms in TGF-beta transgenic mice. J. Am. Soc. Nephrol., 1999, Vol.10, no.2, pp.271–280.

56. Nareyeck G., Seidler D. G., Troyer D., Rauterberg J., Kresse H., Schonherr E. Differential interactions of decorin and decorin mutants with type I and type VI collagens. European Journal of Biochemistry, 2004, Vol.271, no.16, pp.3389–3398.

57. Nastase M. V., Young M. F., Schaefer L. Biglycan. A Multivalent Proteoglycan Providing Structure and Signals Journal of Histochemistry & Cytochemistry, 2012, Vol.60, no.12, pp. 963–975. doi:10.1369/0022155412456380

58. Neill T., Iozzo R. V. The role of decorin proteoglycan in mitophagy. Cancers (Basel). 2022; 14(3):804.

59. Neill T., Torres A., Buraschi S., Owens R. T., Hoek J. B., Baffa R., Iozzo R. V. Decorin induces mitophagy in breast carcinoma cells via peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1alpha (PGC-1alpha) and mitostatin. The Journal of Biological Chemistry, 2014, Vol.289, no.8, pp.4952–4968. doi: 10.1074/jbc.M113.512566.

60. Neill T., Torres A., Buraschi S., Iozzo R. V. Decorin has an appetite for endothelial cell autophagy. Autophagy, 2013, Vol.10, no.9, pp.1626–1628.

61. Oldberg A., Antonsson P., Lindblom K., Heinegard D. A collagen-binding 59-kd protein (fibromodulin) is structurally related to the small interstitial proteoglycans PG-S1 and PG-S2 (decorin). EMBO J. 1989;8(9): 2601–4.

62. Park D. R., Thomsen A. R… Frevert C. W., Pham U., Skerrett S. J., Kiener P. A., Liles W. C. Fas (CD95) induces proinflammatory cytokine responses by human monocytes and monocyte-derived macrophages. J. Immunol. 2003, Vol. 170, no.12, pp.6209–6216.

63. Penn J. W., Grobbelaar A. O., Rolfe K. J. The role of the TGF-beta family in wound healing, burns and scarring: a review. Int. J. Burns Trauma. 2012, Vol.2, no.1, pp.18–28.

64. Pfeilschifter J. Nitric oxide triggers the expression of pro-inflammatory and protective gene products in mesangial cells and the inflamed glomerulus. Nephrol. Dial Transplant., 2002, Vol.17, no.3, pp.347–348.

65. Pietraszek K., Chatron-Colliet A., Brezillon S., Perreau C., Jakubiak-Augustyn A., Krotkiewski H., Maquart F. X., Wegrowski Y. Lumican: a new inhibitor of matrix metalloproteinase-14 activity. FEBS Lett., 2014, Vol.588, no.23, pp. 4319–4324.

66. Polgar A., Falus A., Koo E., et al. Elevated levels of synovial fluid antibodies reactive with the small proteoglycans biglycan and decorin in patients with rheumatoid arthritis or other joint diseases. Rheumatology (Oxford), 2003, Vol.42, no.4, pp.522–527. doi: 10.1093/rheumatology/keg168.

67. Rosales C. Neutrophil: a cell with many roles in inflammation or several cell types? Front Physiol. 2018;9:113.

68. Schaefer L., Babelova A., Kiss E., Hausser H. J., Baliova M., Krzyzankova M., Marsche G., Young M. F., Mihalik D., Gotte M., Malle E., Schaefer R. M., Grone H-J. The matrix component biglycan is proinflammatory and signals through Toll-like receptors 4 and 2 in macrophages. J. Clin. Invest., 2005, Vol.115, no.8, pp.2223–2233.

69. Schaefer L., Grone H. J., Raslik I., Robenek H., Ugorcakova J., Budny S., Schaefer R. M., Kresse H. Small proteoglycans of normal adult human kidney: distinct expression patterns of decorin, biglycan, fibromodulin, and lumican. Kidney Int. 2000, Vol.58, no.4, pp.1557–1568.

70. Schaefer L., Iozzo R. V. Biological functions of the small leucine-rich proteoglycans: from genetics to signal transduction. J. Biol. Chem., 2008, Vol.283, no.31, pp.21305–21309.

71. Schaefer L. Complexity of danger: the diverse nature of damage-associated molecular patterns. J. Biol. Chem., 2014, Vol.289, no.51, pp.35237–35245.

72. Schaefer L., Schaefer R. M. Proteoglycans: from structural compounds to signaling molecules. Cell and Tissue Research., 2010, Vol.339, no.1, pp.237–246. doi: 10.1007/s00441–009–0821-y

73. Schneider M., Pawlak R., Weber G. R., Dillinger A. E., Kuespert S., Iozzo R. V., Quigley H. A., Ohlmann A., Tamm E. R., Fuchshofer R. A novel ocular function for decorin in the aqueous humor outflow. Matrix Biology. 2021;97:1–19. doi:10.1016/j.matbio.2021.02.002.

74. Scott I. C., Imamura Y., Pappano W. N., Troedel J. M., Recklies A. D., Roughley P. J., Greenspan D. S. Bone morphogenetic protein-1 processes probiglycan. J. Biol. Chem., 2000, Vol. 275, pp.30504–30511.

75. Shami A., Tengryd C., Asciutto G., Bengtsson E., Nilsson J., Hultgårdh-Nilsson A., Gonçalves I. Expression of fibromodulin in carotid atherosclerotic plaques is associated with diabetes and cerebrovascular events. Atherosclerosis, 2015, Vol.241, no2, pp.701–708.

76. Silawal S., Triebel J., Bertsch T., Schulze-Tanzil G. Osteoarthritis and the complement cascade. Clin. Med. Insights Arthritis Musculoskelet Disord, 2018;11: 1179544117751430. doi: 10.1177/1179544117751430

77. Sjoberg A., Onnerfjord P., Morgelin M., Heinegard D., Blom A. M. The extracellular matrix and inflammation: fibromodulin activates the classical pathway of complement by directly binding C1q. J. Biol. Chem., 2005, Vol.280, no.37, pp.32301–32308.

78. Smiley S. T., King J. A., Hancock W. W. Fibrinogen stimulates macrophage chemokine secretion through toll- like receptor 4. J. Immunol., 2001, Vol.167, no.5, pp.2887–2894.

79. Stern R., Asari A. A., Sugahara K. N. Hyaluronan fragments: an information-rich system. Eur. J. Cell Biol., 2006, Vol.85, no.8, pp.699–715.

80. Tang M., Diao J., Gu H., Khatri I., Zhao J., Cattral M. S. Toll-like receptor 2 activation promotes tumor den- dritic cell dysfunction by regulating IL-6 and IL-10 receptor signaling. Cell Rep., 2015, Vol.13, no.12, pp.2851–2864.

81. Trask B. C., Trask T. M., Broekelmann T., Mecham R. P. The microfibrillar proteins MAGP- 1 and fibrillin-1 form a ternary complex with the chondroitin sulfate proteoglycan decorin. Molecular Biology of the Cell, 2000, Vol.11, no.5, pp.1499–1507.

82. Tschopp J., Schroder K. NLRP3 inflammasome activation: the convergence of multiple signalling pathways on ROS production? Nat. Rev. Immunol., 2010, Vol.10, pp.210–215.

83. Verstak B., Nagpal K., Bottomley S. P., Golenbock D. T., Hertzog P. J., Mansell A. MyD88 adapter-like (Mal)/ TIRAP interaction with TRAF6 is critical for TLR2- and TLR4-mediated NF-kappaB proinflammatory responses. J. Biol. Chem., 2009, Vol.284, no.36, pp.24192–24203.

84. Wen G., Zhang C., Chen Q., Luong le A, Mustafa A., Ye S., Xiao Q. A novel role of matrix metalloproteinase-8 in macrophage differentiation and polarization. J. Biol. Chem., 2015, Vol.290, no.31, pp.19158–19172.

85. Wiberg C., Klatt A. R., Wagener R., et al. Complexes of matrilin-1 and biglycan or decorin connect collagen VI microfibrils to both collagen II and aggrecan. The Journal of Biological Chemistry, 2003, Vol.278, no.39, pp.37698–37704. doi: 10.1074/jbc.M304638200.

86. Wu F., Vij N., Roberts L., Lopez-Briones S., Joyce S., Chakravarti S. A novel role of the lumican core protein in bacterial lipopolysaccharide-induced innate immune response. J. Biol. Chem., 2007, Vol.282, no.36, pp.26409–26417.

87. Wu H., Chen G., Wyburn K. R., Yin J., Bertolino P., Eris J. M., Alexander S. I., Sharland A. F., Chadban S. J. TLR4 activation mediates kidney ischemia/reperfusion injury. J. Clin. Invest., 2007, Vol.117, pp.2847–2859.

88. Yamachika S., Brayer J., Oxford G. E., Peck A. B., Humphreys-Beher M. G. Aberrant proteolytic digestion of biglycan and decorin by saliva and exocrine gland lysates from the NOD mouse model for autoimmune exocrinopathy. Clinical and Experimental Rheumatology. 2000, Vol.18, no.2, pp.233–240.

89. Yamanaka O., Yuan Y., Coulson-Thomas V. J., Gesteira T. F., Call M. K., Zhang Y., Zhang J., Chang S. H., Xie C., Liu C. Y., Saika S., Jester J. V., Kao W. W. Lumican binds ALK5 to promote epithelium wound healing. PLoS ONE. 2013;8(12):e82730.

90. Yin H., Wu H., Chen Y., Zhang J., Zheng M., Chen G., Li L., Lu Q. The therapeutic and pathogenic role of autophagy in autoimmune diseases. Frontiers in Immunology, 2018;9:p. 1512. doi: 10.3389/fimmu.2018.01512.

91. Zeltz C., Brezillon S., Kapyla J., Eble J. A., Bobichon H., Terryn C., Perreau C., Franz C. M., Heino J., Maquart F. X., Wegrowski Y. Lumican inhibits cell migration through alpha2beta1 integrin. Exp. Cell Res., 2010, Vol.316, no.17, pp.2922–2931.

92. Zeng-Brouwers J., Pandey S., Trebicka J., Wygrecka M., Schaefer L. Communications via the small leucine-rich proteoglycans: molecular specificity in inflammation and autoimmune diseases. The Journal of Histochemistry and Cytochemistry, 2020, Vol. 68, no.12, pp.887–906. doi: 10.1369/0022155420930303