В погоне за памятью. История борьбы с болезнью Альцгеймера

Глава третья
Лекарство для памяти

Жизнь – это химия.

Я. Б. ван Гельмонт.

Ortas Medicinae (1648)

5 ноября 1986 года президент Рональд Рейган обратился к американскому народу с призывом изучать болезнь Альцгеймера и распространять знания о ней: «Пока не существует никаких методов лечения, никаких лекарств… но мы надеемся, что исследования помогут нам преодолеть это бедствие, которое, как мы теперь знаем, представляет собой болезнь»¹. Те ученые, кто уже давно стремился доказать, что болезнь Альцгеймера – это отнюдь не нормальный процесс старения, сочли, что публичное признание эпидемии этого недуга стало переломным моментом. За три года до этого президент Рейган объявил ноябрь Национальным месяцем борьбы с болезнью Альцгеймера в США. Впоследствии этот недуг постиг и самого Рейгана.

В тот же ноябрьский день телефон в кабинете Уильяма Саммерса, нейрофизиолога из Университета Южной Калифорнии в Лос-Анджелесе, раскалился от звонков журналистов. Репортерам попал в руки сигнальный экземпляр статьи Саммерса в New England Journal of Medicine, где, по утверждению автора, предлагался метод лечения болезни Альцгеймера.

Современные исследования по анатомии и функционированию мозга в целом предполагают выделение отдельных частей мозга, их изучение, а затем поиск их места в общей картине; в философии это называется редукционизмом. Хотя сегодня многие полагают, что пора отходить от подобного образа мыслей, поскольку мозг гораздо сложнее, чем сумма его частей, редукционизм обеспечил нам колоссальный запас знаний, на которых и основывается большая часть исследований по борьбе с болезнью Альцгеймера.

Вообще говоря, мозг состоит из двух основных типов клеток – нейронов и глиальных клеток. Нейроны – это электрические клетки, которые посылают химические сообщения друг другу, через специальные контакты – синапсы. Их часто сравнивают с деревьями в лесной чаще или с электропроводкой. А можно назвать их и «тысячниками» в социальных сетях: у каждого из них около 85 миллиардов «френдов», и все они входят в мощную «сеть» из 100 триллионов участников. А значит, каждую секунду в глубинах вашего мозга миллиарды нейронов шлют триллионы синаптических сообщений.

Глиальные клетки (от греч. γλία – «клей») – это неэлектрические клетки, защищающие и поддерживающие нейроны. Раньше считалось, что других функций у них нет, отсюда и пренебрежительное греческое название. Однако сейчас появились надежные данные, что глиальные клетки играют в мозге куда более заметную роль. Теперь сонмы нейрофизиологов на переднем крае исследований болезни Альцгеймера усердно пытаются выяснить, что это за роль, уповая на то, что это может оказаться полезным для терапии.

Согласно британскому биологу Льюису Уолперту, чтобы оценить сложность работы нейрона, полезно представить себе, что он размером с человека. В таком масштабе мозг займет площадь в десять квадратных километров, почти с Манхэттен, и достигнет десяти километров в высоту. Население Манхэттена – около 1,6 миллиона человек, однако это пространство займут миллиарды «людей-нейронов», громоздящихся друг на друга, и каждый будет разговаривать с соседями, от сотни до тысячи². Если вы сумеете вообразить такую картину, у вас появится представление о том, как хитроумны функции нейрона.

Основные части нейрона

Типичный нейрон состоит из тела клетки, многочисленных тонких отростков – дендритов, – и одного длинного отростка – аксона. В теле клетки есть несколько «внутренних органов» – органелл: это, в частности, ядро, вместилище ДНК нейрона, митохондрии, обеспечивающие нейрон энергией, и рибосомы – микроскопические фабрики белков. Вдоль дендритов тесно нанизаны синапсы, и каждый налаживает контакт с другими нейронами, практически дотрагиваясь до кончика его аксона. Так нейроны создают жесткую, но при этом весьма динамичную сеть взаимодействий.

Некоторые отделы мозга

Теперь поднимемся уровнем выше: мозг состоит из нескольких анатомических отделов, словно витраж из стекол. Каждый отдел контролирует определенные функции³. Например, продолговатый мозг расположен у основания ствола головного мозга и исполняет скучные, но необходимые обязанности – регулирует сердечный ритм, артериальное давление и дыхание. Мозжечок, расположенный над стволом, помогает в координации движений. Зрительный бугор – таламус, – прячущийся в самом центре мозга, контролирует сон и бодрствование. Кора головного мозга – живописный складчатый внешний слой мозга – обеспечивает высшую нервную деятельность человека, в том числе язык, эмоции и сознание. А гиппокамп (это греческое слово означает «морской конек»), один из первых отделов мозга, поддающийся болезни Альцгеймера, играет важнейшую роль в преобразовании кратковременной памяти в долговременную.

Освобождение нейромедиаторов в синаптическую щель

Работа мозга строится на постоянной передаче химических посланий по синапсам. Когда подобное послание доставляется по адресу, нейрон реагирует, и начинается бесчисленное множество разных процессов – от контроля над тем, чтобы вы продолжали дышать, до приказа пальцам делать то, что вы им велите. Эти послания мы называем нейромедиаторами, и по большей части это химические соединения. Например, главный нейромедиатор – глутамат; еще один нейромедиатор называется ацетилхолин.

Сигналы, которые переносят эти молекулы, закладывают основу многих аспектов нормального функционирования мозга: эмоций, обучения, памяти. Разумеется, найти в мозге точку, где зарождается мысль, – это все равно что искать дерево, с которого начался лес, но в целом мысли генерируются нейронами, которые запускают освобождение нейромедиаторов. Так что неудивительно, что в семидесятые годы ученые насторожились, когда узнали, что при болезни Альцгеймера в мозге резко падает уровень нейромедиатора ацетилхолина.

Настал 1978 год, и практически одновременно вышли три революционных исследования независимых рабочих групп британских биохимиков, изменившие ландшафт исследований болезни Альцгеймера. Одним руководил Питер Дэвис из Эдинбургского университета⁴, вторым – Элейн и Роберт Перри из Университета Ньюкастла⁵, а третьим – Дэвид Боуэн из Лондонского института неврологии⁶.

С точки зрения внимания общественности к проблеме деменции семидесятые оказались плодотворным десятилетием. Американка Флоренс Махони, выдающийся реформатор здравоохранения, создала политическое лобби за создание нового института, который специализировался бы на заболеваниях старческого возраста, в дополнение к уже существующему Национальному институту здоровья. Заручившись ее помощью, конгресс в 1974 году убедил президента Никсона принять Акт об исследованиях старения, и был создан Национальный институт старения. В США реформатор здравоохранения Питер Кэмпбелл основал Союз психически больных, боровшийся против тогдашней психиатрической системы, которая строилась на культуре лечебниц, где постоянно вскрывались случаи плохого ухода и дурного обращения с больными деменцией⁷, а в 1979 году небольшая группа здравомыслящих медицинских работников вместе с родственниками больных основала Общество болезни Альцгеймера (в наши дни – Альцгеймеровское общество). По всей Европе, в Берлине, Париже, Риме и Стокгольме, престижные академические институты собирали ученых из различных областей знания и открывали университетские кафедры с единственной целью – выявить непостижимые причины этой болезни.

В Великобритании биохимики отметили загадочную связь между последствиями анестезии в родах и формированием памяти. С начала века до шестидесятых годов матерей избавляли от боли в родах при помощи препарата под названием скополамин. А до этого единственным вариантом был хлороформ, практически единодушно осуждаемый медицинским сообществом из-за опасных побочных эффектов вплоть до остановки сердца. Скополамин получали из азиатского цветкового растения Scopolia tangutica, и это был значительный шаг вперед, поскольку с его помощью пациент впадал в «сумеречный сон» – состояние, когда не ощущаешь боли, но остаешься в сознании. Была у него и одна поразительная особенность: когда действие препарата заканчивалось, матери зачастую вообще не помнили, как проходили роды. Это было необъяснимо. Однако ученые установили, что скополамин нарушает передачу нервных сигналов через ацетилхолин.

Точный механизм формирования и хранения воспоминаний был и остается Святым Граалем нейрофизиологии. Мы до сих пор не знаем, как устроена память. В семидесятые годы норвежские ученые Пер Андерсон и Терье Лёму выдвинули теорию, которая и по сей день остается самой правдоподобной. Они утверждали, что воспоминания создаются и утрачиваются при укреплении и ослаблении нейронных синапсов соответственно. Свою модель они назвали «долговременная потенциация»⁸. Ученые заметили, что это явление возникает после того, как синапс получает высокочастотную электростимуляцию. Это вызывает долговременное укрепление связи между нейронами. Как и почти все в науке, истина (а в данном случае – гипотеза) так поразительна, что ее трудно понять, но Андерсон и Лёму предположили, что эти связи, если говорить упрощенно, и есть наши воспоминания. Они совсем не такие, какими мы их воспринимаем, ничуть не напоминают образы и чувства, возникающие в нашем сознании. Память закодирована физически.

Поэтому, когда зарождается, например, воспоминание о том, как ты с кем-то познакомился, информация сначала отправляется в гиппокамп и там кодируется в сеть из синапсов. Часть информации сохранится в виде кратковременной памяти, которая сохранится примерно на полминуты, но если встреча была чем-то важна или оказались задействованы сильные эмоции, информация передается в синапсы коры, где остается в качестве долговременных воспоминаний. Если читателю кажется, что научная основа здесь довольно шаткая и неточная, он не ошибся. Мы знаем, что долговременную память можно грубо подразделить на процедурную и непроцедурную. Непроцедурная память – это знания, накопленные за всю жизнь: как зовут твою собаку, сколько у тебя детей. Процедурная память – это память о том, как что-то делается: как завязывать шнурки или водить машину. Но с точки зрения нейрофизиологических механизмов, стоящих за памятью, теория долговременной потенциации Андерсона и Лему в сочетании с наблюдением, что в этом как-то участвует передача сигналов при помощи нейромедиаторов, была (и остается) лучшей теорией памяти в нейрофизиологии.

Тогда британские биохимики тут же задали очевидный вопрос: может быть, причина потери памяти при болезни Альцгеймера – дефицит ацетилхолина? Это была крайне соблазнительная гипотеза. Если удастся доказать, вся загадка, весь паззл сведется к одной детали: ученым нужно будет разработать лекарство, восполняющее утраченный ацетилхолин. Именно таков был триумф исследований болезни Паркинсона в шестидесятые, когда оказалось, что этот недуг вызывается снижением уровня нейромедиатора дофамина, и ученые придумали, как его восполнять при помощи препарата леводопа. Полного исцеления препарат не обеспечивал, но в значительной мере облегчал состояние больных.

Однако в случае болезни Альцгеймера ответ оказался не таким прямолинейным, и успех теории зависел от целого ряда вопросов. Во-первых, действительно ли в образцах тканей мозга, взятых у больных болезнью Альцгеймера после смерти, выявляется недостаток ацетилхолина? Несколько рабочих групп в Великобритании провели обширные исследования образцов тканей, взятых при вскрытии больных, и к 1978 году получили и опубликовали единодушный ответ: да.

Следующий вопрос: если искусственно блокировать ацетилхолин у здоровых молодых людей, вызовет ли это ту же потерю памяти, какую мы наблюдаем у пожилых? Здесь ученым повезло: ответ у них уже был. В 1974 году Дэвид Драчман и Дженет Ливитт из Северо-Западного университета в Чикаго набрали группу молодых добровольцев из числа студентов, дали им дозу «сумеречного сна» (скополамина) и проверили способность запоминать и вспоминать новое⁹. Например, удастся ли им запомнить и повторить случайную последовательность чисел, записанную на магнитофон? Сколько они смогут перечислить существительных в категориях «животные», «фрукты», «женские имена»? Потом те же тесты провели со здоровыми добровольцами в возрасте от 59 до 89 лет, которые не получали этого препарата. Как ни поразительно, хотя студенты, не получившие препарат, далеко опередили пожилых испытуемых по результатам всех тестов, студенты под воздействием скополамина показали такие же скромные результаты, как и их пожилые товарищи. Так что ответ снова был утвердительный.

Последний вопрос – разумеется, самый важный – гласил: улучшится ли память при болезни Альцгеймера, если повысить выработку ацетилхолина в мозге больного? Проверить это было проще всего при помощи диеты. Для выработки ацетилхолина нейронам прежде всего необходим холин, витамин, циркулирующий в кровотоке. Этот витамин в значительных количествах поступает в организм с пищей, в частности, его много в яйцах, рыбе и говядине.

С 1978 по 1982 год в Европе и Америке прошел целый ряд клинических испытаний влияния пищевых добавок с холином на состояние страдающих болезнью Альцгеймера¹⁰. Они получали дозы, превышающие среднесуточную для обычного человека до 50 раз, ежедневно в течение нескольких месяцев подряд; исследования охватили сотни больных разного возраста, ученые применили десятки новых методов оценки памяти и когнитивных способностей. Эти исследования стали вершиной коллективной работы более десятка исследований, в которых участвовали в целом почти сто лучших ученых со всего мира. Это была первая веха на пути превращения данных исследований в практические методы лечения болезни Альцгеймера. И новый прецедент в истории отношения человечества к этой болезни.

Однако ничего не получилось. Итоги почти всех исследований говорили, что холин не влияет на память и не улучшает результаты тестов на когнитивные способности. Некоторые группы сообщили, что заметили какое-то улучшение, однако данные, которые это подтверждали, оказались ненадежными. Нейроны прекращали вырабатывать ацетилхолин по неизвестной причине, и надежда на то, что огромные дозы холина перезапустят механизм и он снова заработает, не оправдалась.

Однако рано было опускать руки. Как писал австрийский зоолог Конрад Лоренц, «истину в науке можно понимать как рабочую гипотезу, которая лучше всего подходит, чтобы открыть дорогу следующей, более совершенной». Некоторые исследователи задались вопросом, что будет, если вместо того, чтобы пытаться создать новый нейромедиатор с нуля, просто заставить ацетилхолин, уже имеющийся в мозге, там задержаться?

Вечером 16 марта 1988 года в небо над небольшим городком Халабджа у подножия гор Хавраман в Иракском Курдистане поднялись огромные облака желтого дыма. Испуганные жители бросились в дома и попрятались по подвалам, кто-то закрылся в машине, подняв стекла. То, что они видели, не укладывалось в голове. Прохожие, оказавшиеся на окутанных дымом улицах, непроизвольно мочились и испражнялись, их рвало, а потом они падали на землю в жестоких конвульсиях. От газовой атаки погибло пять тысяч человек, в основном мирных жителей. Эту бойню устроили силы Саддама Хусейна в последние дни Ирано-иракской войны. Для этого они выбрали смертоносный нервно-паралитический газ зарин.

Зарин в двадцать раз токсичнее цианида. Он вмешивается в работу нейромедиатора ацетилхолина. Точнее, он связывает и блокирует фермент, отвечающий за разложение ацетилхолина – ацетилхолинэстеразу. От этого накапливаются излишки ацетилхолина, и в нервной системе наступает хаос, поскольку сигналы, передающиеся при помощи ацетилхолина, отвечают еще и за контроль над сокращением мышц. В результате у жертвы наблюдаются внезапные и унизительные выделения изо всех отверстий на теле, а затем поражаются межреберные мышцы и диафрагма, и несчастный не может дышать. Смерть зависит от дозы и наступает в считаные минуты.

Страшное и смертоносное воздействие зарина на человека было известно задолго до бойни в Ираке, которая донесла эту жуткую реальность до всего мира. Еще в пятидесятые зарин получил известность как самое страшное нервно-паралитическое оружие, и именно тогда СССР и США начали запасать его в военных целях. Поэтому когда в 1981 году нейрофизиолог Уильям Саммерс предложил применять для лечения болезни Альцгеймера лекарство, связывающее и блокирующее ацетилхолинэстеразу, он понимал, что ступает на зыбкую почву.

Саммерса заинтересовал препарат такрин (он же 1,2,3,4-тетрагидроакридин-9-амин), который синтезировал один австралийский химик еще в годы Второй мировой войны в попытке разработать антисептик для лечения раненых солдат, но затем появился пенициллин, и о такрине благополучно забыли. Однако испытания такрина на животных еще во время войны выявили одно интересное свойство этого лекарства: оно всегда препятствовало действию наркоза, который ученые давали животному, обычно мыши, чтобы оно уснуло. Это заинтересовало другого австралийца, психиатра Сэма Гершона, в конце пятидесятых. Возбуждающий эффект такрина, судя по всему, объяснялся именно его способностью блокировать ацетилхолинэстразу: в сущности, такрин делал то же самое, что газ зарин, но был гораздо безопаснее.

Саммерс вырос на тенистой окраине маленького городка в центральной части Миссури и относится к ученым совсем иной породы. Прагматический, но при этом неожиданный и новаторский подход он, видимо, унаследовал от предков: его отец и дед тоже были врачами, и юный Саммерс, которому предстояло продолжить династию, часто сопровождал их на местную свиноферму, где они собирали щитовидные железы свиней. Железы развешивали в саду, сушили, а затем делали из них экстракт для лечения больных гипотиреозом – вполне эффективный метод, который впоследствии заменили терапией синтетическими препаратами. Болезнью Альцгеймера Саммерс заинтересовался, когда изучал психиатрию в Университете Вашингтона в Сент-Луисе. В те годы ученые уже начали склоняться к мысли, что болезнь Альцгеймера – это разновидность деменции.

Однако популярное представление о том, что болезнь вызывают бляшки и клубки, вызывало у Саммерса сомнения.

– Думаю, они просто скапливаются там, где раньше были мертвые нейроны, – рассказывал он мне во время долгой беседы в его кабинете в Альбукерке, в штате Нью-Мексико, где Саммерс ведет частную практику. – Может быть, отчасти они тоже вызывают гибель нейронов, но я считаю, что на самом деле это механизмы защиты от чего-то другого. Возможно, у них полсотни разных целей, а болезнь Альцгеймера – только финал некоего конечного общего пути.

С точки зрения Саммерса, целью должна быть ацетилхолинэстераза, а такрин для этого – идеальное оружие.

В феврале 1981 года он ввел лекарство внутривенно 12 страдающим болезнью Альцгеймера¹¹. Дозы были разными, ведь никто, в сущности, не представлял себе, какое количество будет эффективным, вредным или даже смертельным. Но, невзирая на страх и трепет, результаты оказались явно положительными. У 9 больных спустя всего несколько часов после процедуры было отмечено значительное улучшение когнитивных навыков. А побочные эффекты – большая удача! – свелись к легкой тошноте и потливости.

– Меня потрясло, что при соответствующих обстоятельствах яд может стать лекарством, – говорит Саммерс.

Саммерсу не терпелось продолжить исследования, однако его коллеги-врачи были настроены скептически. Поскольку Саммерс работал на полную ставку в клинике Университета Южной Каролины, его рабочий день был в основном посвящен осмотру больных, и времени на исследования оставалось мало. Однако он преисполнился решимости, уволился из клиники и занялся частной практикой:

– Я подумал – черт побери, я стану работать частно, заработаю денег, оплачу собственные исследования, а в Национальных институтах здравоохранения пусть думают что хотят!

По натуре Саммерс был человек волевой и прямолинейный. Он заплатил 90 000 долларов из своего кармана (на наши деньги – 300 000 долларов) за разработку такрина в таблетках. Помогали ему единомышленники из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и химической компании Aldrich в Милуоки. Проводились испытания на мышах и приматах, затем Управление по контролю над продуктами и лекарствами одобрило испытания на людях, и к 1986 году Саммерс опубликовал данные по 17 больным, получавшим лекарство орально, в журнале New England Journal of Medicine¹².

Его результаты сразу стали сенсацией: лекарство и в самом деле временно улучшало память и когнитивные навыки при болезни Альцгеймера. Это не было лечение, но для миллионов, вынужденных смотреть, как их родные и близкие тают и угасают, этот маяк надежды сиял ослепительным светом.

– Как будто джинн из бутылки, – рассказывал Саммерс. – Нашелся какой-то саудовский принц, у которого была болезнь Альцгеймера, и за мной хотели прислать самолет, чтобы я полетел в Саудовскую Аравию лечить его высочество. Честно говоря, я сам не знал, во что ввязался.

Однако многие продолжали сомневаться, несмотря на всеобщее ликование. В частности, коллег-нейрофизиологов и Управление по контролю над продуктами и лекарствами беспокоило, что Саммерс проводил исследование в собственной частной психиатрической клинике, а не под присмотром врачебного и научного сообщества, и при этом делал очень высокие ставки на положительный результат. Это вызывало подозрения. И в самом деле, другие исследователи не сумели повторить результат. Вскоре Саммерс оказался под следствием, которое длилось целый год.

– С изобретениями всегда так, – говорил он мне. – Львиная доля изобретений делается не там, не теми, не вовремя и не по тем причинам. Я проходил по всем параметрам. Открыть первый препарат для лечения болезни Альцгеймера, несомненно, должны были Национальные институты здравоохранения, а не какой-то одиночка с частной практикой в Лос-Анджелесе, и на деньги крупных государственных грантов, а не на собственные гроши.

Управление по контролю над продуктами и лекарствами заявило, что выводы статьи в журнале New England Journal of Medicine преувеличенны и ошибочны. И техника эксперимента, и результаты полны погрешностей, так что в конфузе виноваты и рецензенты New England Journal of Medicine, которые это просмотрели.

В дальнейшем Саммерса оправдали. Особая комиссия, состоявшая из сотрудников Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, скрупулезно изучила его работу, сообщила в Управление по контролю над продуктами и лекарствами, что проверка не нашла никаких недочетов, и 10 сентября 1993 года такрин стал первым препаратом для лечения болезни Альцгеймера, получившим одобрение Управления по контролю над продуктами и лекарствами. Чем больше больных получали лечение, тем яснее становилось, что такрин, конечно, помогает, но не очень сильно. Но этого было достаточно, чтобы подхлестнуть надежду, что болезнь в принципе поддается лечению и оно будет найдено, – а ведь раньше научное сообщество не допускало и мысли об этом.

Сегодня существует четыре лекарства от болезни Альцгеймера, получившие международное одобрение. Это донепезил («Арисепт»^ТМ), ривастигмин («Экселон»^ТМ), галантамин («Разадин»^ТМ) и мемантин («Наменда»^ТМ). Первые три действуют потому же научному принципу, что и такрин. Если больной их принимает, то ухудшение симптомов откладывается на 6–12 месяцев, что помогает справляться с простыми повседневными делами: одеваться, покупать продукты, соблюдать личную гигиену. С несколько радикальными методами Саммерса можно не соглашаться, но именно он стал первопроходцем в современных исследованиях болезни Альцгеймера. Его труды указали долгожданный путь в мире, где заболеваемость этим недугом стремительно растет. А главное – его работа стала первой крупной атакой на болезнь Альцгеймера, основанной на научной гипотезе и подкрепленной данными, а это придало другим ученым отваги, чтобы отстаивать свои механистические теории. Решился бы он на такое еще раз?

– Конечно! Ни на секунду не задумаюсь. Только посмотрите – у людей появилась надежда, им становится легче. Игра стоит свеч.

Со времен Саммерса и его предшественников мир стал совсем другим. Их труды по болезни Альцгеймера научили нас, что память материальна, что это изысканный, тонкий продукт здоровых мозговых клеток. Они научили нас, что вместилищем памяти могут быть лишь сети устойчивых связей и нейромедиаторных систем между этими клетками. И если мы способны выявить и исправить ритм больного сердца, значит, и память тоже лечится. Эти ученые показали, что болезнь Альцгеймера можно искоренить.